循证肿瘤放射治疗学证据的评价

第三节　循证肿瘤放射治疗学证据的评价

一、治疗性研究证据的分类

治疗性研究证据通常分为以下类型和级别，一般认为A级可信度最高，而D级可信度最低。

(一)证据的层次

Ⅰ类：对严格设计和实施的多项前瞻性RCT综合分析结果(如Meta分析)，或得到明确结论的大样本RCT结果。

Ⅱ类：对严格设计和实施的前瞻性RCT(样本量较小)的分析结果或严格设计的实验研究结果。

Ⅲ类：设计良好的前瞻性研究如非随机性、单组对照。

Ⅳ类：设计良好的研究(非前瞻性、非随机性)，如比较、相关描述和病例研究结果。

Ⅴ类：个案报告和临床总结。

(二)证据的级别

A级：Ⅰ类证据或得到相同结论的多项Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类研究的证据。

B级：Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类证据并且结论基本相同。

C级：Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ类研究证据但结论不一致的前后队列、时间序列或配对病例-对照研究结果。

D级：缺乏系统性研究的经验性证据(Ⅴ类证据)。

二、治疗性研究证据的评价

对治疗性研究证据的评价，主要从其真实性、重要性、实用性3个方面进行。

(一)真实性的评价

对于一篇治疗性研究结果报告所提出的证据必须是真实的而不能有任何虚假，否则将会造成严重的不良后果。影响证据真实性(validity)的主要因素有以下几点。

1.研究设计研究证据的真实程度，与其所采用的研究设计方案关系极大。设计方案的科学性越强，研究证据的真实性越高。众所周知，治疗性研究的RCT结果及其所提供的证据最真实可靠，因为这种试验设计受到偏倚因素干扰的程度最小;其次为前瞻性队列研究(cohort study)设计或源于队列研究的巢式病例-对照研究设计(net case-control study);而前瞻性非随机对照临床试验(non randomized controlled clinical trial)所获得的证据则不如上述的研究设计，这是因为受有关偏倚因素影响较大的缘故。

我们在评价一项RCT研究的真实性时，要注意以下几点：①随机分组的方法应有具体的交代，不能仅以简单的“采用随机对照”一笔带过，而要说明采用的是何种方法，如是随机数字表法、随机密封抽签法、密封信封法，还是抛币法或中心计算机数据控制的统一随机分组法等，以了解研究的证据是否来源于真正的RCT、随机分组的方法是否恰当以及是否存在随机法的隐匿等;②检查试验组与对照组的研究对象病例数是否相等或相近，彼此间有无统计学差异;③检查各组间的主要临床特点和基线是否可比;④如果采用分层(stratification)随机分组，则需检查有多少个重要的分层因素，审查分组后的样本量与分层因素的数量关系是否合适。如果分层因素过多，而最终各组的样本量不符合实际，则可怀疑不是真正的分层随机。

2.研究对象在评价研究证据的真实性时，要注意分析所报告的两组患者是否有适当的纳入标准(including criteria)和排除标准(excluding criteria)，试验组和对照组之间研究对象的临床特点是否相似和可比。在任何临床治疗性试验中，试验对象的重要临床特点，如年龄分布、病情程度、病理类型、病程等均可影响对治疗的反应。在评价真实性时，一定要考虑试验措施以外的其他治疗性措施是否存在及其组间是否一致或相似，否则会影响组间的可比性和试验数据的真实性。

3.研究方法是否盲法，是单盲还是双盲。要注意研究者提供的具体方法和内容，不能仅凭“双盲试验”一句话就予以确认。因为来源于真正双盲的研究结果，可以避免测量性偏倚、沾染以及干扰等影响，因而其结论较之单盲及非盲法试验的证据更为真实可靠。

4.随访资料的评价被研究对象随访资料的完整性，对于评价结果的可靠性非常重要。失访的含义是在试验的某一时间点上需要测定患者的结果时，却不能找到该患者。这种情况的原因可能为：①治疗有不良反应，患者不愿继续接受治疗，或者患者在随访这段时间中已经死亡;②由于症状已缓解患者不愿继续治疗或随访;③患者由于搬迁离开原地址;④拒绝某些创伤性检查等。在判断失访对结果的影响时，如果研究结果为阳性(有效，治疗组优于对照组)，可以按照下列方法重新计算一次，即将治疗组失访的患者都视为无效，而将对照组失访者都视为有效。在重新计算后，如果仍旧是治疗组疗效优于对照组，则说明失访对最后的结果未产生影响。

5.意向性治疗分析(intention to treat analysis，ITT)在评价治疗性文章的科学性时，应检查该文章是否采用了ITT分析。ITT是指所有进入随机研究方案的患者，不论其依从性(compliance)如何，也就是说，不论其是否接受了分配给他的治疗，在最后资料分析时均应被包括进去。ITT分析可以防止预后较差的患者在最后分析中被排除，可以保留随机化分配的优点，使结论更为可靠。尽管同样会影响到结果分析，但可通过增加样本量来克服这一偏倚。5%的非依从率，需增加25%的样本量;10%的非依从率，需增加50%的样本量;如果非依从率达到15%，则样本量要增加1倍以上。ITT的另一个意思是，当患者对治疗的实施率达不到100%时，最后分析统计仍然按患者入组时的组别分析，即按治疗意向分析，而不管患者实际接受了何种治疗。例如，有一个比较新疗法和标准疗法的临床试验(非双盲)，部分受试者被随机分到新疗法组后可能要求采用标准疗法。如果拒绝，将违反自愿原则;如果将其转入对照组或将其试验结果剔除，都将破坏随机化原则并导致选择性偏倚。为解决这一问题，ITT确定，分到新疗法组的受试者如要求采用标准疗法应予同意，但在最后比较两组疗效时，应将这一部分患者仍然放到新疗法组去统计分析。这可缓解随机分组与知情同意的矛盾，尽管这会导致新疗法组检出差异的功效降低，但更符合临床实际情况。

经过上述几点的具体评价，肯定了研究证据的真实性之后，方可作下一步的评价。如果经过评价，其证据不真实，则应放弃。

(二)临床重要性的评价

在确定了证据的真实性之后，我们还应了解这一证据是否具有临床意义，即对其重要性进行评价。常用的评价指标有以下几种。

1.事件发生率(event rate)例如有效率、总生存率、病死率、药物不良反应发生率等。这些事件在不同的组别分别表示为：①试验组事件发生率(experimental event rate，EER);②对照组事件发生率(control event rate，CER);③患者预期事件发生率(patient expected event rate，PEER)，即患者在不接受任何有效治疗的情况下，预期事件发生的概率。

2.绝对危险降低率(absolute risk reduction，ARR)即试验组的事件发生率与对照组事件发生率的绝对差值。如试验组的病死率为12%，而对照组病死率为20%，则

ARR=│CER－EER│=20%－12%=8%

ARR值越大，临床意义也就越大。

3.相对危险降低率(relative risk reduction，RRR)指与对照组相比，治疗组结局事件发生减少的百分比，即RRR=(CER－EER)/CER。代入上述例值得

RRR=0.08/0.2=40%

如果结局事件是不良事件、恶性事件，通常RRR在25%～50%或更大才有临床意义;如果结局事件是良性事件，则通常RRR在―50%～―25%或更小时才有临床意义。

4.绝对危险增高率(absolute risk increase，ARI)常用于表示试验组与对照组发生药物不良反应或严重事件发生率的绝对差值，即

ARI=EER－CER

5.危险度(risk)、比数(odds)及相对危险度(relative risk，RR)危险度指结局事件的发生概率。

某结局事件的危险度=发生该事件的人数/(发生该事件的人数+未发生该事件的人数)

危险度与比数的关系为：

危险度=比数/(1+比数)

相对危险度也称危险比(risk ratio，RR)，是治疗组某结局事件的发生概率与对照组该结局事件发生概率之比。如果结局事件是不良事件、恶性事件(如病死等)，且RR＜1，则说明治疗能使不良事件的发生概率降低;如果RR＞1，则说明治疗不但没有降低反而增加了不良事件的发生。如果结局事件是良性事件(如治愈)，且RR＞1，则说明治疗使良性结局的发生增加;如果RR＜1，则说明治疗不但无效，反而对结果有害，使良性结局发生率降低，影响疗效。

6.需要治疗的人数(number needed to treat，NNT)即为了使一个患者免于发生严重的不良结局事件，需要治疗具有发生此类危险性患者的总人数，即NNT=1/ARR。NNT对评价治疗措施的经济价值具有重要意义。NNT越小，说明治疗对患者越有利。

7.发生一例有害作用时治疗的人数(number needed to harm，NNH)用ARI的倒数表示，即

NNH=1/ARI

8.95%可信限(95%confidence interval，95%CI)开展临床疗效研究时，是通过选择一部分患者，而不是全部病例总体进行研究，这些被选择进入研究的患者就是我们所说的样本。通过研究样本，我们可以得到一个反映疗效的值，如病死率、治愈率及各种均数等。这个具体的值并不能完全代表总体病例的客观真实疗效，只是通过一个点对总体的估计值。根据这一估计值，我们可以通过统计学公式计算出一个区间，总体的真正疗效有95%的可能位于这一区间内。这个区间就是95%CI。通常95%CI范围越小，结果越可信，意义就越大。

(三)实用性的评价

在对研究证据的真实性、重要性评价之后，如果不合格，则根本就没有临床应用价值。如果合格，是否可以应用于临床还要考虑其实用性。

1.患者的具体情况要考虑有效的证据与我们经治的患者病情、病理损害程度、人种、性别、年龄等情况是否相符，不能生搬硬套。

2.可行性对最佳治疗证据的应用要考虑可行性。一是技术上是否可行;二是患者是否接受，应用任何治疗措施，要有患者的知情同意;三是患者的经济承受能力。

3.利弊比(likelihood of being helped versus harmed，LHH)任何治疗措施均有一定的风险，在应用时应权衡利弊，必须利大于弊才能施行。计算LHH的公式为：

LHH=NNT/NNH