第二节 病毒的增殖
一、病毒的增殖周期
病毒缺乏完整的酶系统，不能独立进行物质代谢，只有进入易感的活细胞内，由宿主细胞为其提供生物合成所需要的原料、能量和场所，才能进行增殖。病毒侵入易感细胞后，细胞即按照病毒核酸的指令，大量合成病毒的核酸和蛋白质，而后在细胞的不同部位组装成新的病毒颗粒，再以各种方式释放到细胞外。这种增殖方式称为复制，整个过程称为复制周期（replicative cycle）。复制周期大致可分为：吸附（adsorption）、穿入（pene－tration）、脱壳（uncoating）、生物合成（biosynthesis）、组装（assembly）及释放（release）6个阶段（包膜病毒复制周期见图21－4）。病毒完成1个复制周期大约需要10h。
图21－4 包膜病毒复制周期示意图
（一）吸附
病毒的包膜或无包膜病毒衣壳表面的吸附位点与易感细胞膜上特定的病毒受体结合，称为吸附。吸附是病毒感染宿主细胞的第一步。吸附具有特异性，决定了病毒嗜组织的特征。如流感病毒包膜上的血凝素蛋白只能与宿主呼吸道黏膜细胞表面的唾液酸寡糖支链结合；脊髓灰质炎病毒的衣壳蛋白只可与灵长类动物细胞表面的脂蛋白结合，而不能吸附兔或小鼠的细胞。
（二）穿入
吸附于易感细胞膜上的病毒，通过一定的方式使核衣壳进入细胞内，称为穿入。病毒的穿入方式常因病毒种类不同各有所异，主要有以下3种。①融合，见于有包膜的病毒，病毒包膜与宿主细胞膜相互融合，使病毒核衣壳进入细胞内；②吞饮，见于无包膜的病毒，通过宿主细胞膜内陷将病毒包裹其中，形成似呑噬泡的结构，使病毒原封不动的进入细胞内；③转位，见于个别无包膜病毒，当病毒吸附于宿主细胞膜后，由于细胞表面的酶类可协助病毒脱壳，使病毒核酸直接进入宿主细胞内，这种方式称为转位，如噬菌体。
（三）脱壳
进入宿主细胞内的核衣壳，脱去衣壳蛋白使核酸裸露的过程，称为脱壳。脱壳是病毒能否在宿主细胞内进行复制的关键。因只有呈裸露状态的核酸才能发挥指令作用，病毒才可进行复制。脱壳必须在脱壳酶（能特异性水解病毒衣壳蛋白的酶）的作用下才能完成。
（四）生物合成
病毒基因组利用宿主细胞提供的低分子物质和能量，合成大量病毒核酸和结构蛋白的过程，称为生物合成。此期在宿主细胞内查找不到完整的病毒颗粒，故称为隐蔽期。
1．病毒蛋白质的合成 病毒合成蛋白质的机制与高等生物基本相同，包括两个步骤，即转录和翻译：转录是指以病毒核酸为模板形成mRNA的过程；翻译是指以mRNA为模板合成蛋白质的过程。病毒蛋白质的翻译在宿主细胞的核糖体上进行。合成病毒蛋白质所需要的原料均由宿主细胞提供。在病毒核酸复制之前合成的病毒蛋白质称为早期蛋白质。这是一种功能性蛋白质，既可抑制宿主细胞自身的生物合成，又能提供病毒核酸复制时所需要的酶类，如DNA多聚酶、RNA多聚酶和反转录酶等。病毒核酸复制后，以子代病毒核酸为模板转录、翻译而合成的病毒蛋白质称为晚期蛋白质。这是构成病毒衣壳的结构蛋白质。
DNA病毒的遗传信息编码于DNA分子上，是按照Crick提出的遗传中心法则（即DNA→RNA→蛋白质）进行信息传递和蛋白质合成的；RNA病毒的遗传信息编码在RNA分子上，是按RNA＋→蛋白质或RNA－→RNA＋→蛋白质的方式进行；反转录病毒合成蛋白质的方式则是RNA→DNA→RNA→蛋白质。
2．病毒核酸的转录和复制 病毒核酸的转录和复制常因病毒的核酸类型不同而各有所异。
（1）DNA病毒 大多数为双股DNA（dsDNA）。其按半保留复制方式进行。即以病毒核酸为模板，在宿主细胞提供的依赖DNA的RNA多聚酶作用下，转录出mRNA，负责编码早期蛋白质；以病毒核酸为模板，依靠早期蛋白质（依赖DNA的DNA多聚酶）复制出大量子代病毒核酸。
（2）RNA病毒 大多数为单股RNA（ssRNA）。包括单股正链RNA和单股负链RNA两种类型。单股正链RNA病毒的核酸本身具有mRNA功能，可以转录翻译出早期蛋白质（即依赖RNA的RNA多聚酶），再以病毒RNA为模板，依赖早期蛋白质复制出子代病毒核酸；单股负链RNA病毒无mRNA功能，但病毒含有RNA多聚酶，靠此酶可先复制出互补的正链RNA作为mRNA，再转录翻译出早期蛋白质，继而复制子代病毒核酸。
（3）反转录病毒 含有单股正链RNA和依赖RNA的DNA多聚酶，可转录复制出双股DNA整合于宿主细胞的DNA中，再转录复制出子代病毒核酸。
（五）组装
子代病毒核酸和病毒衣壳蛋白在宿主细胞内组合成病毒体的过程，称为组装。不同种类的病毒，在细胞内的组装部位有所不同，如DNA病毒（除痘类病毒外）是在细胞核内组装；RNA病毒和痘类病毒则在细胞质内组装。无包膜病毒组装成核衣壳即为成熟病毒；有包膜病毒通常先在细胞内组装成核衣壳，再以“出芽”方式包被宿主细胞膜（或核膜）以获得包膜而成为成熟病毒。成熟病毒才具有感染性。
（六）释放
病毒从宿主细胞游离出来的过程，称为释放。有包膜的病毒以“出芽”的方式释放到细胞外，宿主细胞通常不死亡，仍可照常分裂繁殖；无包膜病毒在细胞内增殖可引起细胞破坏，病毒是随宿主细胞的破裂而释放出来。
二、病毒的异常增殖与病毒的干扰现象
（一）病毒的异常增殖
病毒进入宿主细胞内进行复制，并非所有的病毒成分都能组装成完整的、具有感染性的病毒体，常有异常增殖现象的出现。
1．顿挫感染（abortive infection） 病毒进入宿主细胞后，在细胞内不能复制或复制后不能组装成完整的病毒体，称为顿挫感染。不能为病毒复制提供条件的细胞称为非容纳细胞。该细胞通常缺乏病毒复制所需要的酶或能量等必要条件。
2．缺陷病毒（defective virus） 带有不完整基因组的病毒，称为缺陷病毒。缺陷病毒由于基因组不完整或某一基因位点发生改变，致使在细胞内不能独立复制出完整的、具有感染性的病毒体。但当该病毒与另一种病毒共同培养时，若后者能弥补其不足，缺陷病毒即可复制出完整的病毒体。对缺陷病毒起辅助作用的病毒，称为辅助病毒（helper virus）。如丁型肝炎病毒（HDV）为缺陷病毒，当与乙型肝炎病毒（HBV）共存时，HDV才能进行复制，HBV即为HDV的辅助病毒。
（二）病毒的干扰现象与干扰素
1．干扰现象 当两种病毒同时或先后感染同一宿主细胞时，可发生一种病毒抑制另一种病毒增殖的现象，称为病毒的干扰现象（interference）。干扰现象在大多数病毒之间都会发生，如异种、同种、同型或同株病毒之间，甚至可发生在灭活病毒与活病毒之间。由于病毒之间的相互干扰能阻止或中断发病，使机体康复，故干扰现象是机体非特异性免疫的重要组成部分。但在使用疫苗预防病毒性疾病时，应避免同时使用相互之间有干扰作用的疫苗，以免影响免疫效果。病毒干扰现象的发生机制目前尚不完全明了，可能与干扰素的产生及其他影响因素有关。
2．干扰素（IFN） 干扰素是机体受到病毒感染或在干扰素诱生剂的作用下由机体的多种细胞（如巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞等）产生的一种特殊糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等重要功能。人和动物的细胞均可产生干扰素。
（1）干扰素的产生 人和脊椎动物的细胞内有干扰素基因。在正常情况下，干扰素基因的表达受调节基因编码产生的阻抑蛋白所抑制，不能转录产生干扰素。当细胞受到病毒感染或在干扰素诱生剂的作用下，可使细胞产生一种阻抑蛋白灭活因子，该因子能解除阻抑蛋白对干扰素基因的抑制，使干扰素基因活化，继而转译出干扰素。除病毒外，细菌脂多糖、真菌多糖、胞内寄生菌（如结核杆菌）、衣原体、促有丝分裂原（如PHA、Co－nA等）及人工合成的双链RNA（如聚肌胞）等均可诱导细胞产生干扰素。
（2）干扰素的种类 根据免疫原性不同，可将人类细胞产生的干扰素分为2型3种：①Ⅰ型干扰素，又称为普通干扰素。包括由白细胞产生的α干扰素（IFN－α）和成纤维细胞产生的β干扰素（INF－β）。②Ⅱ型干扰素，又称为免疫干扰素或γ干扰素（IFN－γ），是由效应T细胞产生的一种重要细胞因子。不同细胞产生的干扰素，均可干扰病毒在细胞内的复制，从而对宿主细胞起到保护作用。
（3）干扰素的作用机制 一般认为干扰素不是直接干扰病毒的复制，而是由受病毒感染的宿主细胞产生后释放到细胞外，然后作用于其他细胞，与其细胞膜表面的干扰素受体结合，使该细胞编码抗病毒蛋白质的基因活化，诱导细胞产生抗病毒蛋白质（AVP），然后通过AVP来抑制病毒的复制过程，从而间接地发挥抗病毒作用。
（4）干扰素的生物活性 ①抗病毒作用。干扰素具有广谱的抗病毒作用，即一种病毒诱导细胞产生的干扰素，可干扰多种病毒的复制；干扰素具有高度的宿主细胞种属特异性，即由人细胞产生的干扰素只能保护人的细胞，对动物细胞无保护作用。②免疫调节和抗肿瘤作用。干扰素可增强NK细胞和Tc细胞等的活性，并能促进吞噬细胞对抗原的吞噬、加工处理及提呈作用。IFN－γ还能调节癌基因的表达，从而抑制肿瘤细胞的分裂增殖，起到很强的抗肿瘤作用。
目前，干扰素制剂已广泛应用于一些病毒性疾病及恶性肿瘤的辅助治疗。
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