第三节固有免疫的生物学意义

第三节　固有免疫的生物学意义 (Biological Significance of Innate Immunnity)

一、机体皮肤、黏膜及其分泌的抑菌或杀菌物质的屏障效应

巨噬细胞和中性粒细胞可非特异性吞噬病原体异物，巨噬细胞还能提呈抗原，NK细胞、γδT细胞、NKT细胞及上述吞噬细胞可直接或通过ADCC杀伤病原体感染细胞等靶细胞，并能分泌细胞因子参与免疫调节。防御素、细胞因子、溶菌酶和β-溶素可直接破坏病原体，补体活化后可发挥效应。固有免疫是机体抵御微生物等病原体感染的第一道免疫防线，参与自身稳定及免疫病理损伤。

二、参与适应性免疫应答

1.固有免疫启动适应性免疫应答

在适应性免疫应答中，抗原特异性T细胞的激活对于细胞免疫和体液免疫应答都具有非常重要的意义。T细胞的激活需要双信号，第一信号是TCR特异性识别抗原肽-MHC分子，第二信号是APC与T细胞表面黏附分子相互作用产生。若缺乏其中任一信号，T细胞都不能活化，甚至将失能(anergy)。固有免疫细胞通过提供双信号，激活抗原特异T细胞，从而启动适应性免疫应答。

例如巨噬细胞可通过PRR摄取病原体等抗原，并经过加工处理形成抗原肽-MHC分子复合物，表达于细胞膜表面，提呈给T细胞，提供T细胞活化的第一信号；同时，巨噬细胞通过PRR识别结合PAMPA后，功能发育成熟，高表达共刺激分子(如B7、ICAM等)，与T细胞表面相应黏附分子作用，提供T细胞激活的第二信号。固有免疫细胞是启动适应性免疫应答的关键细胞。

2.固有免疫影响适应性免疫应答的类型及强度

机体免疫应答包括细胞免疫和体液免疫应答，分别由Th1和Th2细胞参与(详见第十一、十二章)，Th1和Th2细胞均由Th0细胞分化而来。局部微环境中细胞因子是调控Th0分化的关键因素。不同的固有免疫细胞通过其表面PRR识别不同的PAMP，产生不同的细胞因子谱，诱导不同类别Th细胞分化，从而影响适应性免疫应答的类型。

例如：受胞内菌感染时，巨噬细胞通过其PRR识别相应PAMP后活化，分泌IL-12和IFN-γ，NK细胞被活化后也产生IFN-γ等细胞因子，可诱导Th0细胞分化为Th1细胞。受某些寄生虫(如蠕虫)感染时，NKT细胞和肥大细胞等分泌IL-4为主的细胞因子，从而诱导Th0细胞分化为Th2细胞。

固有免疫细胞通过提供的第一、二信号的强弱，影响适应性免疫应答的强度。例如B细胞表面的CD21(CR2)与CD19、CD81及CD225非共价键结合，与BCR-Igα/Igβ共同组成BCR共受体复合物，其中CD21是C3d的受体。附着有C3d的抗原同时与CD21和BCR结合，能增强B细胞抗原应答的敏感性，提高第一信号的效率。同样，固有免疫细胞由PRR识别相应PAMP后活化，其表面共刺激分子增多，也可降低T细胞活化的阈值，提高第二信号的强度。

3.固有免疫参与适应性免疫应答的效应作用

固有免疫细胞参与细胞免疫应答效应阶段，例如：效应性CD4⁺Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β和巨噬细胞活化因子(MAF)、趋化因子MCP-1等细胞因子，使巨噬细胞趋化募集于感染灶，并被激活，活化的巨噬细胞通过不同机制杀伤胞内寄生的病原体。上述细胞因子也能活化NK细胞及中性粒细胞等细胞，增强其杀伤/吞噬作用。

固有免疫细胞参与体液免疫应答效应阶段，例如：特异性抗体V区与相应抗原结合，其C区与吞噬细胞、NK细胞等固有免疫细胞和补体等固有免疫分子相互作用，通过调理吞噬、ADCC等方式清除病原体等异物。

4.其他方面

固有免疫细胞及分子参与特异性T、B细胞的发育、免疫记忆和自身耐受。如巨噬细胞参与T细胞胸腺中的阳性选择、阴性选择。

从mechnikov1883年发现吞噬细胞的吞噬现象至今，固有免疫研究已经历100多年，但直到20世纪90年代，PAMP及PRR等概念的提出，固有免疫的研究才跟上了适应性免疫应答的步伐，随着PRR和PAMP概念的提出及其作用机制的逐步阐明，固有免疫的研究将进入一个新的阶段。虽然PRR识别抗原不如TCR和BCR专一，PRR识别的PAMP是病原体等的一些通用结构，但其独特的识别机制既充分体现了能区别“自我”和“非我”，又反映了免疫系统更关注的是对自身的“损伤或危险”信号(即危险模式)，而非外来抗原。PRR是整个固有免疫应答的枢纽，随着PRR分子和基因水平结构的研究，其信号途径的阐明，有可能为免疫性疾病的诊断、预防和治疗法提供新的策略。

本章小结(Summary)

固有免疫的组成包括屏障结构(皮肤黏膜屏障、血脑屏障和胎盘屏障)、免疫细胞(单核/巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、γδT细胞、NKT细胞、B1细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞等)、免疫分子(防御素、补体、细胞因子、溶菌酶和β-溶素等)。巨噬细胞和中性粒细胞可非特异性吞噬病原体异物，巨噬细胞还能提呈抗原，NK细胞、γδT细胞、NKT细胞及上述吞噬细胞可直接或通过ADCC杀伤病原体感染细胞等靶细胞，无MHC限制性，并能分泌细胞因子参与免疫调节。CD5⁺B1是较“原始”的B细胞，主要产生IgM类抗体。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞在抗寄生虫感染和Ⅰ型超敏反应中起作用。防御素、细胞因子、溶菌酶和β-溶素可直接破坏病原体，补体活化后可发挥效应。

固有免疫应答分为即刻固有免疫应答、早期固有免疫应答、诱导适应性免疫应答三个阶段。固有免疫细胞通过膜表面“模式识别受体”(甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体等)识别结合“病原相关分子模式”，多以二聚体形式启动胞内信号途径(MyD88依赖途径和MyD88非依赖途径)，主要介导炎症反应。固有免疫具有先天性、非特异性、不经克隆扩增、无记忆性、可稳定遗传等特点。固有免疫是机体第一道免疫防线，参与自身稳定及免疫病理损伤。固有免疫启动适应性免疫应答，影响适应性免疫应答的类型及强度，参与适应性免疫应答的效应作用，并与特异性T、B细胞的发育、免疫记忆和自身耐受有关。

复习思考题(Review Questions)

1.叙述PAMP、PPR和TLR的概念。

2.简述固有免疫的组成。

3.试比较固有免疫与适应性免疫的识别特点。

4.试述固有免疫的生物学意义。

王　瑾