耐受诱导机制

T细胞耐受可发生在中枢（即胸腺，T细胞发育中枢器官）或外周，诱导T细胞和B细胞耐受的机制可分为无能、抑制及克隆排除等。由于在移植条件下B细胞的耐受机制甚少被研究，故在此主要讨论研究较充分的T细胞耐受诱导机制。

（一）中枢耐受机制

T细胞在胸腺内发育的过程中可发生针对自身抗原的耐受，在胸腺，T细胞发育TCR库，并通过阴性和阳性选择过程清除自反应性T细胞。T细胞必须首先识别自身MHC分子才能存活并继续发育（阳性选择），若TCR与自身MHC的亲和力过强，则被克隆排除（阴性选择）。

1.特异性克隆排除 内源性自身耐受的形成需要在胸腺清除自身反应性淋巴细胞。发育中T细胞的克隆排除包括在它们首次表达TCR后排除未成熟的CD4＋CD8胸腺细胞。耐受的克隆排除机制是假定所有的自身反应性T细胞在迁移至外周前被清除。当把组织相容性抗原引入胸腺后导致选择性清除所在此抗原发生反应的T细胞，因此诱导耐受。这个假说已被实验证实，是一种诱导移植耐受的强有力的方法。

2.诱导克隆无能 克隆无能是胸腺内发生自身耐受的非删除性机制。放射抵抗胸腺上皮细胞可能参与了克隆无能的诱导。通过这个过程耐受的自身反应性细胞被称为“克隆无能细胞”。这些无能的抗原反应性细胞在宿主中长期存在，但它们在与呈现递的抗原反应时不能被激活。这种形式的T细胞无反应性已被用于在外周免疫系统诱导移植耐受。

（二）外周耐受机制

由于自身反应性T细胞可逃逸至外周，但不引起自身的损害，说明外周存在免疫调节机制，基于上述现象的存在，移植免疫学家提出机体免疫系统存在外周耐受机制。

1.外周无能的诱导 无能被定义为一种状态，即T细胞难于激活，在外周，缺乏共刺激信号的情况下，T细胞与配基结合导致无能。一旦一个细胞被认为“无能”，当遇到它的TCR可特异性识别的抗原时，不能诱导增殖。此外，它们缺乏IL-2的产生，并可下调TCR的表达。在同种移植的动物模型中已证明有多种方式可诱导T细胞无能。供体的淋巴细胞输注的利于耐受诱导，阻断共刺激途径（如B7/CD28）在体外可抑制同种反应，并可诱导T细胞无能。此外，阻断黏附分子，如用针对LFA-1的单克隆抗体，阻断与其配基ICAM-1的结合，也可诱导无能。无能可在胸腺内和外周淋巴细胞中被诱导。

2.外周细胞抑制 对于外周抑制细胞的鉴定以及功能存在很多争论。目前的研究尚未完全阐明外周细胞抑制是由独特的细胞群体介导，还是由在特定条件下的可介导抑制、辅助或细胞毒作用的细胞介导。抑制细胞调节免疫反应的机制存在几种假说。一种假说认为抑制细胞通过分泌细胞因子如IL-4和TGF-β在局部微环境中调节反应。TGF-β的这种作用被称为“细胞因子介导的旁路抑制作用”。另一种可能是活化的T细胞表达Fasl在免疫反应部位杀伤所有的活化的T细胞，有效的下调免疫反应。第3种假说认为CD4＋抑制细胞通过阻断同种抗原识别的间接途径，有效的阻止免疫系统和致敏。究竟何种机制或几种机制联合介导抑制作用尚不清楚，但目前的资料均强有力的支持抑制细胞的存在以及在耐受诱导中的重要性。

3.免疫偏移形成 人类存在Th1和Th2细胞。Th1细胞分泌IL-2、IFH-γ和THF-β，引起细胞免疫；Th2细胞分泌IL-4、IL-10以及IL-13等，参与体液免疫。当机体受到异体抗原攻击时，Th1和Th2细胞中某一亚群功能升高，而另一亚群功能降低，这种现象称为“克隆转移”。近年来的大量研究表明，同种移植中Th1细胞通过促进同种抗原特异的细胞毒T细胞（CTL）和延迟型超敏反应（DTH）启动排斥反应；Th2细胞下调Th1驱动的排斥反应而促进使移植物接受。Th2型细胞因子IL-10在免疫偏移相关的移植耐受中起多种作用。

4.诱导嵌合体形成 现已明确移植物内的过客白细胞可在受体诱导微嵌合状态。在这些形成微嵌合状态的移植物受体内，存在供体组织特异性物低反应性。这种低反应性与移植组织中供体细胞的定植以及植物的存活相关。在受体进行肾、肝、心和胰腺移植时，已利用供体骨髓移植作为一种辅助治疗增强供体细胞在受体中的嵌合。最近，这种措施已用于人体胰岛和肺移植，并推荐用于诱导异种移植的耐受。

5.否决细胞（Veto cells）作用 “否决”细胞可参与移植耐受。这些细胞被功能定义为具有杀伤同种抗原特异性细胞毒性T细胞的能力，“否决”自身具有细胞溶解能力。在很多试验模型中均证实否决现象的存在，但否决细胞调节CTL活性的机制尚不清楚，可能通过Fas-Fasl间的作用诱导凋亡，从而杀伤活化的CTL。细胞因子也参与否决活性。在一项灵长类的研究中发现通过恒河猴骨髓细胞，TGF-β参与否决CTL的活性。

6.调节性T细胞（T regulatong cells，Tregs） Treg细胞作为独立的功能性T细胞群具有特异性抑制自身反应性T细胞的功能，是参与维持外周耐受（胸腺后）的重要细胞。诱导Treg细胞发育成熟是胸腺除外阴阳性选择以外的第3功能。Treg细胞对逃脱胸腺阴性选择的自身反应T细胞的休眠状态的维持，是Treg细胞参与形成外周耐受的重要机制。