衰老的发生机制

有关衰老发生的机制,多年来,科学家们一直在寻找答案。近年来,随着生物医学各个领域,尤其是分子生物学的快速发展,这方面的研究取得了很多突破,不同的学者从不同的角度提出了自己的阐释。

(一)遗传学说

许多统计资料显示,各种生物的平均寿命和最高寿命都相当稳定,而个体的寿命也往往与其父母有关。因此,遗传学说(也称衰老的遗传决定说)认为,生物体的寿命主要决定于遗传物质,衰老与生长发育相似,可能是由遗传程序控制的。科学家陆续发现了细胞中存在衰老基因(senescence gene)、长寿基因(longevity gene)和调节基因。近年来,随着分子生物学技术的发展,研究者已从多个物种发现了许多衰老基因,如clk基因家族、daf基因家族、H2 O2酶基因家族等。人的1号染色体长臂与X染色体上都存在1种或几种与细胞正常衰老有关的衰老基因;而人的4号染色体上可能存在1个或多个长寿基因。并且科学家最近又发现了2个长寿基因,一个为抗氧化酶类基因,其产物抗氧化酶可防止自由基对人体组织细胞的损伤;另一个是蛋白质生物合成延长因子(EF-1α)基因,其可使生物体代谢呈正氮平衡。此外,Bcl-2基因能抑制正常细胞凋亡,有学者也把它归入长寿基因之列。除了衰老基因和长寿基因以外,生物体细胞内还存在衰老调节基因。例如,现在我国科学家研究较多的p16基因,其表达增加,可使染色体端粒缩短加速,细胞衰老加速,寿命缩短;而抑制其表达后DNA修复能力提高,端粒缩短速度变慢,细胞衰老程度减轻,寿命延长。但是否所有物种都存在这些与衰老有关的基因,以及它们的本质如何,还有待进一步研究。

(二)端粒学说

该学说1973年由Olovnikov提出。端粒是位于染色体末端的一种重复序列,起着保护染色体,固定DNA双螺旋的作用。DNA复制时,染色体顶端无法复制,导致细胞每次分裂后,端粒就会缩短一些。端粒酶可以在染色体末端加上端粒重复序列,使其延长。正常情况下,胚胎细胞、生殖细胞和造血干细胞的端粒酶活性较高,其端粒可有效延长,但体细胞的端粒酶缺乏活性,端粒会随着有丝分裂次数的增加而不断缩短,当缩短到危及染色体复制的程度时,细胞被迫退出分裂周期。因此认为,端粒是决定细胞增殖、老化的分子时钟。但仍有一些问题需进一步探索,如:不同物种体细胞端粒的长度与其寿命不成正相关;端粒酶活性高的细胞为什么不会无限分裂繁殖等。

(三)自由基学说

该学说1956年由Johnson J.E和Haman D提出。自由基也称游离基,是指离子、分子、原子或原子团的最外层轨道上带有奇数电子,多因共价键均裂产生,普遍存在于生物体内。由于电子有成对的自然趋向,所以化学性质不稳定,很活泼,易与细胞的蛋白质、核酸、脂质等大分子物质发生反应,使其交联和变性,并触发连锁反应,生成大量的氧化物、过氧化物和新的自由基,从而损伤结构蛋白、功能蛋白、DNA以及生物膜,引致细胞功能障碍,甚至引起疾病或衰老。但是,自由基是体内能量和物质代谢的参与者;还促进一些代谢产物、药物、毒物的清除,以及杀灭病原微生物、寄生虫,识别、杀伤癌细胞。在正常生理条件下,人体内的自由基不断产生,又不断被清除,使其浓度始终维持动态平衡,一旦平衡被打破,过多的自由基会破坏细胞的结构,损害细胞的功能,加速细胞老化。

(四)神经内分泌学说

有研究表明,人的大脑从30岁就开始萎缩,释放的递质逐渐减少;内分泌腺的功能也是从成熟期以后慢慢衰退,分泌的激素逐年减少。进入老年期后这种变化更加明显。我们已经在前面的章节中讨论过,人体生理功能的调节方式有神经、体液和自身调节3种,其中神经系统是主导调节系统,内分泌系统的体液调节活动在它的调控之下,形成神经-体液调节模式。老年人神经内分泌系统结构和功能的减退,尤其是下丘脑-腺垂体-靶腺(甲状腺、肾上腺和性腺)轴的调节能力明显下降,使机体各器官系统的生理功能均减弱,人体适应内外环境变化的能力、免疫力和反应性也随之降低,出现明显老化迹象。

(五)免疫学说

免疫系统是机体的防御系统,既可以抵御“外敌”的入侵,又可以及时清除自身的衰老、坏死细胞,是维持人体健康的最重要系统。其主要由免疫器官、免疫细胞和免疫分子(免疫球蛋白、补体、淋巴因子等)组成。免疫器官又分为中枢和外周两大类。胸腺和骨髓属中枢免疫器官,是免疫细胞发生、分化和成熟的场所;外周免疫器官包括脾、淋巴结和其他淋巴组织,是T细胞和B细胞定居、增殖以及发生免疫应答的部位。人体的胸腺幼儿期体积较大,此后随年龄增长逐渐退化萎缩,其分泌胸腺激素的能力下降,T细胞减少,细胞免疫功能降低。同时老年人的体液免疫能力也有所降低,主要是免疫球蛋白E(IgE)的功能减退,但Ig A和IgG功能代偿性增强;另外,增龄使免疫系统的自我稳定功能失衡,对正常细胞也易发生免疫反应,从而易患自身免疫性疾病,导致衰老。

(六)交联学说

该学说1968年由Bjorksten提出。交联是指分子之间形成新的化学键,连接成为网状大分子的反应过程。根据引起交联反应的原因可分为物理交联和化学交联。光照、辐射导致物理交联;丙二醛、甲醛、晚期糖基化终末产物以及一些具有离子化基团的分子是引起化学交联的物质。这些物质无论存在于细胞内还是细胞之间,都能与蛋白质、核酸、脂质等大分子发生共价交联作用,形成难以降解的聚合物。正常情况下的交联反应使结缔组织维持良好的韧性和硬度。但随着年龄增长,异常或过多的交联使大分子聚合物堆积,导致酶、弹性蛋白、DNA、RNA和脂质等功能性分子失活或功能障碍,从而干扰了细胞的正常功能,出现皮肤弹性下降、发皱、骨质疏松和关节运动不灵活等衰老表现。交联学说虽在动物实验和临床研究中得到部分证实,但大分子交联物质增多引起衰老的具体机制尚待进一步阐明。

(七)差误学说

该学说1963年由Orgel提出。Orgel认为,在DNA的复制、转录成m RNA以及m RNA翻译成蛋白质的过程中,都可能发生差误,从而生成有缺陷的m RNA和蛋白质,致使细胞出现功能障碍。但这种错误的产生概率仅为10-8~10-10;而且机体细胞内存在修复酶,可以及时修正错误。故而差误一般情况下不会蔓延和积累。老年人由于细胞修复系统的功能减弱,错误信息不断扩大,出现累积效应,就会损伤细胞,引起衰老。

(八)其他学说

除上述学说外,还有脂褐素蓄积学说、体细胞突变学说、细胞凋亡学说、线粒体DNA损伤学说、基因调节学说、微循环功能衰退学说等。

综上所述,各学说对衰老的发生机制都是从某一方面阐释的,都带有片面性。而衰老也不可能只是某一个或几个因素发生改变所致。人体的老化是复杂的,多种因素共同作用的结果。随着生物医学科学技术的不断发展,关于衰老机制的研究必将更加深入,我们对其本质的认识必将更加全面、准确。