内分泌激素及其调节形式

激素一词由英国生理学家Bayliss和Starling于1902年首先提出。激素的最初定义是指在某器官生成,分泌进入血液中或进入另一器官,从而改变其功能和(或)形态结构的微量化学物质。激素一般在无导管的腺体中合成,但也可由其他分散在全身的特殊组织细胞产生,激素的成分本身可以是蛋白质、类固醇类化合物、小分子肽类、脂类或胺类。

一、激素分类

目前已知的激素、因子和激素样物质至少有200种。根据化学结构,激素可分为以下4类。

1.肽类激素和蛋白质激素　这类激素均由氨基酸残基组成分子的一级结构。肽类激素和蛋白质激素由激素基因(DNA)编码,转录m RNA后在核糖体翻译出肽链,形成激素原(prohormone)或前激素原(prepro-hormone)。再经裂肽酶作用和化学修饰加工,形成具有生物活性的激素。

2.氨类激素　系由氨基酸合成、转换而来,如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素(5-羟色胺)、褪黑素等。

3.氨基酸类激素　T 4、T3由酪氨酸经碘化、偶联而成。

4.类固醇类激素　这类激素的化学基本结构为类固醇,分子结构骨架为环戊烷多氢菲。在肾上腺皮质或性腺内,胆固醇经链裂酶、羟化酶、脱氢酶、异构酶作用,可转变为糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、雌激素、孕激素;在肝和肾内,胆钙化醇可分别羟化为25-(OH)D3及1,25-(OH)2 D3。

在体内,有些激素如甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)、胰岛素、胰高糖素、胃泌素、抗利尿激素(AVP)等,没有经典的“促激素”物质,这些激素的分泌主要依赖于激素的调节物。如胰岛素和胰高血糖素的分泌依赖于葡萄糖浓度的变化,PTH和CT的分泌依赖于细胞外液Ca2＋的波动,而AVP的释放受细胞外液渗透压和下丘脑渴感中枢的兴奋性神经冲动的调节等。因而,从广义的激素作用原理角度看,葡萄糖、血钙、血渗透压起着促激素的效应,这些物质可视为激素。

二、激素分泌的形式

激素作用的靶点各异,其分泌方式也不同。一般可分为如下几种。

1.内分泌　人体的经典内分泌腺体有下丘脑、垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺和内分泌胰腺。这些内分泌腺体分泌的激素首先进入毛细血管,再经腺体静脉进入机体循环系统。内分泌激素随血液分布到各种组织器官,与靶细胞的受体结合后发挥生理作用。

2.旁分泌　有些激素(如胰腺的旁分泌激素、细胞生长因子、免疫因子等)并不进入血液,在局部发挥作用,称为旁分泌。

3.自分泌　与旁分泌不同,自分泌是指激素分泌细胞分泌的激素反馈作用于自身细胞,这是细胞自我调节的重要方式之一。

4.胞内分泌　在细胞浆合成的激素不出胞,直接运送至细胞核而影响靶基因的表达,这种分泌方式称为胞内分泌,如睾丸和乳腺可合成雌激素,其主要作用是调节自身细胞的代谢。

5.神经分泌　神经激素是神经细胞分泌的激素性物质,这些物质可沿神经轴突借轴浆流抵达所支配的组织(如神经垂体)或经垂体-门脉系统到达腺垂体。

6.隙间连接分泌　许多激素分泌细胞(如胰岛细胞)具有特殊分化的胞膜结构,包括紧密连接、桥粒和隙间连接。例如,胰岛的A和B细胞间、D和A细胞间及D和B细胞间都存在特殊的胞膜结构(主要是隙间连接),可将分子量低于1000Da的物质由一个细胞的胞质运送到另一种细胞,这种激素分泌方式称为隙间连接分泌。

三、激素的合成、转运与代谢

1.激素的合成　多肽激素的合成与一般蛋白质的合成相同。但开始合成的只是激素的前体物质或激素家族的所有成员,然后经裂肽酶作用,裂解出活性蛋白质,进一步加工、包装,储存于分泌颗粒内。激素的合成并不单独在内分泌细胞内进行。例如,胰高糖素可在胃肠道细胞、胰岛细胞和中枢神经细胞内合成,睾丸可合成雌激素而卵巢、脑组织和脂肪细胞可合成雄烯二酮,不同的是这是通过同类激素的转换产生的。维生素D的合成较为特殊,皮肤细胞合成维生素D,25-羟化在肝中进行,而1α-羟化在肾内完成。激素的合成需要许多其他物质的参与,如T 3、T 4的合成需要碘,胰岛素的合成需要锌离子等。激素的贮存形式和量也各不相同,多数内分泌细胞以储存(分泌)颗粒形式储存激素,而甲状腺激素(TH)贮存在滤泡细胞的外腔中。睾丸的雄激素储存量仅可供数小时使用,而甲状腺滤泡腔的T3、T4贮存量可满足机体数月的所需。

2.激素转运　水溶性激素的转运可不依赖于转运载体。非水溶性激素必须与转运载体结合后才能在血液、淋巴液或细胞外液中转运。转运载体为蛋白质,具有与激素结合的相对特异性。特异性转运蛋白主要有甲状腺素结合球蛋白、睾酮结合球蛋白、皮质类固醇结合球蛋白、胰岛素结合蛋白、GH结合蛋白、IGF结合蛋白、GLP-1结合蛋白等。

3.激素降解与转换　肽类激素的半衰期短,为数分钟。类固醇类激素的半衰期随激素的类型和分子结构而异,一般均较肽类激素长,多数为数小时,少数可长达数周以上。

降解激素的部位很多。多数激素在肝、肾和外周组织降解为无活性代谢产物,肝、肾功能减退者往往影响激素的灭活。例如,肝功能严重障碍者,雌激素的降解速度明显减慢,半衰期延长,可导致雌激素过多综合征。

四、激素的节律性

1.生物节律　许多激素的分泌具有脉冲节律性,节律分泌周期自数分钟(如神经递质)、数小时(如LH、TRH、睾酮、皮质醇、生长激素、泌乳素、TSH、醛固酮等)、数天(如FSH)、数周(月经周期调节性激素)、数月[季节性节律,如T 4、1,25-(OH)2 D3、妊娠]不等。同样,在人的一生中,同一激素的节律性分泌也不是固定不变的。

2.昼夜节律　多数下丘脑-垂体激素存在昼夜节律性波动。这些激素的血浓度变化主要是由下丘脑昼夜活动的节律性引起的。

血皮质醇的昼夜节律是垂体ACTH的分泌节律性的反映,与下丘脑和垂体的其他激素相比,ACTH和皮质醇的昼夜血浓度变化依赖于睡眠的程度,暂时改变睡眠习惯对ACTH和皮质醇的浓度变化影响较小,而ACTH和皮质醇的昼夜浓度差最为明显。其他垂体激素的昼夜节律变化受睡眠的影响。在病理情况下,节律性激素分泌可发生显著改变,如库欣综合征患者的皮质醇昼夜节律消失往往先于皮质醇浓度的升高,测定皮质醇及ACTH昼夜节律性具有早期诊断价值。

3.血浆激素成分的多样性　肽类激素和类固醇类激素均存在血浆激素成分的不均一现象,用现代检测方法可测得激素原、活性激素变异体、活性激素单体、活性激素二聚体及多聚体、激素的分解片段等多种组分。目前尚未发现仅有单一组分的血浆激素。

五、激素的作用机制

作用于靶细胞表面(细胞浆膜)的激素属于肽类物质。通过调节靶基因的转录而表达生物作用的激素有类固醇类激素、1,25-(OH)2 D3和甲状腺激素(TH)等。这些激素的作用机制十分相似。例如靶细胞以扩散、主动摄取或“转位(translocation)”等方式使类固醇类激素进入细胞内,与受体结合形成激素-受体复合物(分布于胞质和核内),受体发生变构效应,形成所谓的“活性复合物”与DNA结合部位结合,导致邻近的基因活化(或抑制)、mRNA和蛋白质合成。后者可改变细胞的功能或引起细胞的生长、分化等反应。以转录调节因子方式实现激素生物学作用的激素并非仅有类固醇类激素,有些肽类激素也是通过或伴有调节基因转录来表达其生物作用的(如GH)。

1.激素-膜受体相互作用　激素-受体结合时,主要有下列特点:①激素-受体的相互作用迅速而可逆。②靶细胞表面的受体数最多,但非靶细胞表面也可存在数目不等的受体。例如,胰岛素受体主要分布于肝、骨骼肌和脂肪细胞膜上,但也存在于淋巴细胞,性腺细胞和脑细胞膜上。③多数肽类激素的血浓度在10－12～10－9 M,只有高亲和性受体才能从血液或细胞外液中“捕获”特异的激素。多数受体具有两种结合位点,即高亲和性-低结合力位点和低亲和性-高结合力位点。④具有受体与激素结合的特异性。这种特异性主要是指活性激素和类似物与受体结合的亲和力高低。

2.激素信号的受体后转导通路　激素与受体结合后,受体的变构效应使钙通道开放,钙离子内流,细胞质内Ca2＋浓度升高,激活蛋白激酶,并使蛋白磷酸化而发挥激素的生物作用。肽类激素信号在受体后的转导通路很多,归纳起来主要有:①第二信使介导的信号通路;②含酪氨酸激酶受体-信息转导蛋白-有丝分裂原活化蛋白激酶信号通路;③细胞因子-信息转导与转录活化蛋白信号通路;④第二信使-蛋白激酶-DNA基因表达信号通路等。对具体的激素来说,可能仅通过某一通路或通过一个以上的信号通路转导信号和级联扩增信号。

六、激素分泌的调节

人体内激素分泌的调节可归为以下几种。

(一)神经系统对激素分泌的调节

内分泌系统由神经系统通过下丘脑及自主神经来调节。下丘脑前部视上核及室旁核有神经纤维下达神经垂体(后叶),将分泌的抗利尿激素及缩宫素沿神经纤维输送和储藏在神经垂体并对其分泌起调节作用。下丘脑正中隆起内的神经核分泌的下丘脑释放或抑制激素,可由神经末梢直接释放入垂体门脉血管,也可释放入第三脑室的脑脊液中,再被正中隆起的多突室管膜细胞吸收,转运到垂体门脉的初级毛细血管,下丘脑激素调节腺垂体各垂体促激素的合成和释放。下丘脑分泌释放激素和抑制激素的神经元的轴突,可以通过侧支与多个其他神经元细胞体发生联系,又与许多传入神经元的纤维有突触接触,而受多种神经递质的调节,形成一个复杂的神经网,这样一种神经递质可以引起一种或多种下丘脑激素的分泌,相反一种下丘脑激素的神经元又可受多种神经递质的调节。体液中的电解质、代谢产物及靶腺激素也对下丘脑肽类神经元的反应有影响。影响下丘脑激素释放的最重要的神经递质有去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱、组胺及γ-氨基丁酸。它们可作用于垂体及下丘脑两个水平。

中枢神经还可通过下丘脑自主神经中枢调节周围内分泌腺体和组织的功能。当交感神经兴奋时,肾上腺髓质分泌肾上腺素与去甲肾上腺素增多,胰岛A细胞分泌胰高血糖素增加。当副交感神经受刺激时,胰岛B细胞分泌胰岛素及胃肠道分泌胃泌素等增多。

(二)激素分泌的反馈调节

内分泌系统的一个显著特征是通过反馈调控以维持激素在体内的稳态,这种调控是通过正的或负的反馈环路来完成的。人体内激素分泌反馈调控的形式有两类。

1.下丘脑-垂体-靶腺轴的反馈调节　下丘脑-垂体-甲状腺、肾上腺皮质或性腺轴的腺垂体细胞在下丘脑释放或抑制激素的调节下分泌相应的垂体促激素,后者使其靶腺增生肥大,合成及分泌激素。垂体激素和靶腺激素又可对相应的上级促激素的合成及分泌起抑制作用(负反馈)或兴奋作用(正反馈)。根据下级激素反馈作用于上级激素途径的长短,可区分为长环、短环及超短环反馈。在生理状态下,下丘脑-垂体-靶腺轴内激素的分泌功能是相对平衡的。一般靶激素对下丘脑及垂体激素有负反馈抑制作用,但在人体生理过程中也有正反馈兴奋作用,如女性在月经周期的排卵前,E2分泌的增加兴奋LH的释放,导致排卵。

2.代谢物质的反馈调节　人体内许多物质的中间代谢受制于神经内分泌系统,而激素分泌也受代谢物质的反馈调节。如血糖浓度是调节胰岛素、胰高血糖素等多种激素分泌的代谢基础,当血糖升高时,胰岛素分泌增多,胰高血糖素分泌受抑制;血糖下降时,胰高血糖素分泌增多,胰岛素分泌却受抑制。又如血钙过低时兴奋PTH分泌,抑制CT的释放;血钙过高时对PTH及CT的作用相反。又如血钾过高时兴奋醛固酮的分泌,将钾由尿排出;血钠过多时又抑制ALD的分泌,使尿钠排量增加。

激素分泌的反馈调控的临床应用意义如下。

(1)激素的血浆水平的诊断意义:必须同时将其调控因素的改变评估在内,方能给予正确的解释,即应同时分析激素水平及其效应。血浆胰岛素和PTH的水平,仅在同时测定血浆葡萄糖浓度和血钙磷水平时,才能得到正确的诊断。

(2)若激素与被其调节的激素或代谢物质在血液中的水平同时升高,临床上又无激素分泌过多的体征,则提示有对激素抵抗的状态,例如,血浆葡萄糖和胰岛素水平同时升高,是对胰岛素抵抗;血LH和睾酮的浓度同时升高,病人有或无男性性征,分别提示垂体促性腺激素瘤或对雄激素的作用抵抗。

(3)激素分泌反馈调控机制是各种激素储备和激素分泌功能试验的基础。

(三)激素间的相互作用

各种内分泌腺虽位于身体不同部位,但其分泌的激素的作用并不孤立,而是相互联系,相互影响。一种激素在不同组织中或同一组织的不同生命期中,可有不同的作用,同样,在些生物过程是在一个激素的控制之下,而另一些生物过程却需用几种激素的相互作用。这样,在体内形成一个完整的调节基本生命过程的内分泌系统,使内分泌的调节非常细致,且具有很大的可变性和精确的等级性;使一些生命功能的安全系数增加,即一种激素的作用不行时,还有其他激素来进行调节。激素间的相互作用表现在以下几个方面:①一个激素多重作用,许多激素包括肽类激素有多种作用,如睾酮在体内有10余种功能;②多种激素同一功能,即激素的协同作用,例如,升血糖的作用是在胰高血糖素、肾上腺素、正肾上腺素、皮质醇、GH的直接作用下,以及甲状腺激素影响食欲、生长抑素抑制胰岛素和胰高血糖素的释放及抑胃肽增加胰岛素分泌等间接作用下产生的;③激素的作用相反,即呈拮抗作用,如ALD的储钠和心钠素的利钠作用;④允许作用,激素本身不能在所作用的器官或细胞上直接引起某种生理效应,但它的存在能使其他组织对生理信息(如神经冲动、激素或代谢产物)的敏感性增加,是其他激素起生理效应的必要条件。如去甲肾上腺素的缩血管效应必须有皮质醇的存在。

神经、内分泌与免疫系统的相互调节　神经、内分泌系统与免疫系统之间存在着双向信息传递机制,即神经、内分泌系统对机体免疫有调节作用,在免疫细胞表面有多种神经递质及激素的受体,而免疫系统也能调节神经、内分泌系统的功能,在神经、内分泌细胞膜上有免疫反应产物如白细胞介素(IL-1、IL-2、IL-3、IL-6等)、胸腺素等细胞因子的受体。说明这种相互作用的功能联系是通过神经、内分泌和免疫三大调节系统共有的化学信息分子与受体实现的。此外,免疫细胞本身还能合成各种神经递质和内分泌激素,并对其发生反应,同样,神经、内分泌系统也参与机体的神经、内分泌、免疫系统的调节网络。

七、激素与内分泌疾病

根据激素的数量、活性、代谢的情况,内分泌疾病可分为:①激素生成减少(功能减退);②激素生成过多(功能亢进);③激素生成异常(激素分子结构异常,常导致功能减退);④激素受体异常(受体病);⑤激素转运与代谢异常(功能减退或功能亢进);⑥多激素异常(功能减退、功能亢进或功能减退-亢进综合征);⑦激素分泌性肿瘤(功能亢进为主,可伴其他激素功能减退症);⑧激素代偿性分泌导致的疾病;⑨激素正常的其他内分泌疾病;⑩医源性内分泌疾病。

在临床上,上述异常往往是重叠的。例如,肾上腺皮质细胞21-羟化酶缺乏,一些激素生成不足可导致另一些激素的分泌过多。

1.激素生成减少　激素生成减少的病因很多,主要有以下几种:①胚胎发育异常、无胚胎发育与基因突变。如DAX-1基因突变导致先天性肾上腺发育不良和促性腺激素缺乏性性腺功能减退症。②激素合成酶缺乏。在激素合成、分泌过程中,需要一系列酶的参与,相关酶的缺乏可导致激素原不能裂解生成有活性的激素,肾上腺类固醇类激素的合成酶缺乏导致皮质醇或醛固酮的合成减少,活性激素的前身物堆积或性激素合成过多,引起一系列临床表现。③内分泌腺的激素合成细胞被毁或缺乏。手术切除、炎症、肿瘤侵犯、缺血性坏死或其他理化性损伤等均可导致激素合成细胞的减少。

2.激素生成过多　某激素生成增多,血中浓度高于正常可以是病理性代偿反应,也可以是暂时性生理现象,原因可以在分泌该激素的细胞、细胞团或腺体本身,也可以来自某激素的靶细胞异常、促激素异常甚至由该激素分泌相关的其他因素引起。多数情况下并无某激素分泌细胞的形态与数目改变,但长期的激素生成过多常是激素分泌细胞的肿瘤或增生所致。肿瘤可来源于内分泌腺的激素分泌细胞或非激素分泌性组织。促激素的过度刺激使靶细胞过度增生,甚至形成高功能性结节或激素依赖性腺瘤或腺癌。激素生成过多亦可能是中枢神经功能紊乱(如库欣综合征)或自身免疫反应(如Grave′s病)等原因所致。

3.激素生成异常　激素基因突变可导致激素分子的结构异常(如变异胰岛素血症),激素或激素受体的自身抗体既可阻滞激素的作用,也可模拟激素的生物作用而引起功能亢进症(如Grave′s病、自身免疫性低血糖症等),恶性肿瘤细胞合成的激素往往有结构异常,常伴血浆的相应前激素原或激素原升高。

4.受体病　激素受体病又称受体抵抗综合征或激素不敏感综合征。其原因主要是受体的缺陷或激素作用某一步骤功能异常,可分为遗传性抵抗综合征(如睾丸女性化)和获得性抵抗综合征(如肥胖性胰岛素抵抗综合征)。主要有以下数种:①膜受体缺陷,如胰岛素受体基因突变引起的极度胰岛素抵抗;②受体后信号传导物缺陷,如假性甲旁减为G蛋白α亚基突变所致;③受体调节和受体失敏;④激素专一性丢失,如雄激素受体缺陷除导致男性女性化或女性表型外(部分或完全性睾丸女性化),受体蛋白的单个氨基酸替换有时仅引起受体功能的部分障碍(如仅表现为受体与DNA结合后的离解加速)或出现受体的特异性丢失现象;⑤抗受体抗体,如1型糖尿病、特发性肾上腺皮质功能减退症、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、Grave′s病等。

5.多种激素异常　同时有数种激素的合成、分泌或代谢异常的情况并不少见。例如,垂体功能不全时可同时出现LH、FSH、TSH、GH等的缺乏,多发性内分泌肿瘤综合征则可表现为数种内分泌激素的分泌增多,而多发性自身免疫性内分泌综合征可表现为多腺体功能减退或功能减退伴功能亢进综合征。

6.激素分泌性肿瘤与激素依赖性肿瘤　内分泌肿瘤可分为功能性和非功能性两类。值得注意的是,单凭临床表现不能确定其激素分泌类型,也不能确定肿瘤的良、恶性。

7.激素代偿性分泌所致的疾病　激素代偿性分泌增多可引起许多内分泌疾病,如慢性肾衰竭者可继发PTH分泌亢进,早期可无明显内分泌功能异常的临床表现,血PTH升高,但血钙、磷多正常,晚期则有骨骼的广泛性损害。

8.激素正常的内分泌疾病　有些内分泌疾病并非激素异常所致,临床上也缺乏激素合成,分泌或作用的异常表现,如亚急性甲状腺炎、无功能性甲状腺结节(或肿瘤)、空鞍综合征、肾上腺“意外瘤”、原发性骨质疏松症和类癌瘤等。

9.医源性内分泌疾病　医药干预可导致许多内分泌疾病。如手术切除甲状腺过多可引起甲状腺功能减低,长期应用糖皮质激素可诱发糖尿病、骨质疏松症等。

(陆菊明)

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