移植肾慢性失功的原因及预防有哪些

有不少肾移植受者在肾移植术后数月，特别是1年或数年后，出现进行性移植肾功能减退，表现为蛋白尿、高血压、血肌酐和尿素氮升高、高血压及进行性贫血，这种移植肾功能逐渐减退，常称为慢性移植肾肾病，最终将导致移植肾衰竭，重新恢复血液透析治疗。

1．病因　慢性移植肾肾病的确切原因目前尚不十分清楚，但研究表明，免疫因素和非免疫因素都起着重要的作用。①免疫因素，组织配型不佳；临床和亚临床排斥反应的非有效治疗或者未能给予及时治疗；免疫抑制药长期不足所导致的慢性排斥反应；供肾潜伏疾病的复发，以及受者原有肾疾病的复发等。②非免疫因素，CsA或FK506等抗排斥药物肾毒性、高血压、高脂血症、CMV及多瘤病毒等病毒感染、缺血再灌注损伤、老年供肾等。

2．诊断　慢性移植肾肾病初期多无任何症状，蛋白尿是慢性移植肾肾病的最早征象，早期应多加注意。随着病情进展，血肌酐、尿素氮逐渐升高，并伴有高血压、进行性贫血等，最终移植肾衰竭。在早期，B超检查无明显异常，到后期检查表现为移植肾实质回声增强，肾皮髓分界不清，肾结构紊乱，移植肾体积缩小，彩色多普勒检查显示各级动脉阻力指数增高。移植肾穿刺活检是诊断移植肾肾病最准确的方法。

移植肾穿刺活检组织学表现为慢性移植肾间质纤维化、肾小管萎缩等为特点的各种非特异性病理改变，而没有其他特殊疾病；它既不是一种疾病，也不是病因诊断，代表了移植肾功能不全的最终共同结局。当移植肾穿刺活检病理报告提示为慢性移植肾肾病时，对移植临床亟待解决的问题是：尽快发现、寻找及区别引发慢性移植肾肾病的主要原因，如通过免疫抑制药血药浓度检测、病毒检测、移植肾彩色多普勒超声检查，以及对部分患者应用甲基泼尼松龙冲击进行诊断性治疗等，有利于对急性排斥反应、CsA肾中毒、梗阻或反流性病变、新发或自体肾肾小球疾病复发、肾血管狭窄及感染等原因的诊断及鉴别诊断，以便提供最佳的防治策略和方法。

3．预防及干预慢性移植肾肾病的策略　为减少慢性移植肾病变的发生，应尽可能注意组织配型，防止各种围术期的损伤，提高供肾质量，减少移植肾功能延迟恢复的发生；应用强有力而毒性反应相对少的免疫抑制药，并尽可能做到免疫抑制方案的个体化和合理化，在降低急性排斥反应同时，减少肾毒性、感染和肿瘤的发生；预防和及时处理可能引起慢性移植肾功能障碍的各种因素，以提高长期存活。早期发现移植肾功能异常，并进行干预是防治慢性移植肾肾病的重要策略。

（1） 移植肾功能的评估：进行评估的重要检查包括血清肌酐、肾小球滤过率和尿蛋白检测；三维多普勒超声成像；计划性移植肾穿刺活检。连续检测血肌酐是针对急性排斥和其他可逆转性肾功能损伤的一种有效手段。通过估算肾小球滤过率评价肾功优于血肌酐检测。

由于蛋白尿的变化常远远先于肌酐的上升，应引起足够的重视。微量清蛋白尿、α1微球蛋白、血和尿胱抑素C检测是敏感的指标。彩色多普勒超声检查能够简单准确地检测血流速度，可作为肾移植后早期的例行检查和评价慢性移植肾肾病治疗方案的手段。阻力指数持续增高＞0.8，表明长期移植肾预后不良，趋向移植肾失功。

移植肾计划性穿刺活检确定有亚临床排斥反应存在并给予有效治疗，是临床有效预防慢性移植肾肾病的方案。尽管这个里程碑式的临床试验至今仍未得到广泛认同，但它提示通过程序化活检能够明显减少6个月时慢性间质纤维化发病率，对慢性移植肾肾病的防治及促进移植肾的长期存活有重要价值。

（2） 调整免疫抑制药方案——减量或撤除CsA及FK506：目前大量循证医学资料表明，一旦临床或移植肾穿刺活检提示有CNI的肾毒性表现时，低肾毒性免疫抑制药方案的转换应尽早实施，以控制CAN的发展，改善移植肾的长期预后。但应注意患者移植后的时间，以及除了存在CNI肾毒性外，个体是免疫低危还是免疫高危。应作出充分评价，以决定是选择完全无CNI免疫抑制药方案（如SRL+MMF+Pred）或SRL+低剂量CNI+Pred方案（尤其是合并有抗体介导的排斥反应存在时）。SRL转换治疗的注意点包括：① 转换前应做移植肾穿刺活检，作为转换治疗方案的重要参考依据。② 在转换前仔细评价患者的临床情况与免疫危险性。③ 转换时机影响预后，移植后3个月左右早期转换优于后期转换；转换时SCr＜2.5mg/dl、蛋白尿＜500mg/24h有助于提高转换疗效。④ 严格药物监测，参考谷值范围6～12ng/ml，根据不同的种族和个体的特殊情况，选择谷值浓度的上限或下限。应用SRL最初1周应有血药浓度检测，以利于剂量调整。⑤ 注意药物相互作用，药动学研究提示SRL+MMF应用后，两者血药浓度均增加；应注意剂量调整，MMF最大推荐剂量为1.5g/d。⑥SRL+ACEI/ARB联合应用有助于减轻和预防蛋白尿。ACEI和ARB抑制了RAS(血管紧张素系统)的活性，有助于限制CAN的危险因素，有利于增加CAN患者的生存时间。⑦转换方法，迅速降低CNI剂量，第1天减CNI用量50%，初始SRL剂量3～6mg；SRL与CNI短程重叠，2周内停用CNI药物；或不用负荷剂量，突然停用CNI。⑧ 基因多态性，CYP3A4和CYP3A5可以个体化决定SRL应用较大剂量还是较小剂量。

众多的CAN危险因素相互影响、相互作用、互为因果，共同导致CAN的发生，而CAN又反过加重其中某些因素(如高血压，蛋白尿等)，形成恶性循环，最终导致移植肾失功。虽然目前CAN的发生机制并不完全清楚，但对其危险因素的认识正逐渐深入，对这些危险因素的干预可延缓CAN的发生和发展，延长移植肾的存活期，改善肾移植患者的生活质量。