化疗辅助药物的应用

化疗引发的不良反应，短期可以限制治疗的剂量及疗程，严重者还会危及生命，而长期可以影响患者的生活质量，增加患者及其家庭的精神和物质的负担。基于以上原因，随着化疗在肿瘤治疗中地位的不断提高及越来越多新化疗药物的应用，医务人员对化疗不良反应的认识更加深刻，而癌症患者对减轻化疗不良反应的要求也极为强烈。这就要求人们在化疗辅助药物方面进行更加深入的研究。近年来化疗辅助药物有了长足的发展，并对化疗疗效的提高及不良反应的减轻做出了巨大的贡献。

1．化疗引发呕吐的治疗性辅助药物　化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。急性反应是指化疗结束后24h以内发生的恶心、呕吐；延迟性反应是指24h以后发生的反应；预期性反应指既往接受过化疗的患者受到视觉、味觉、嗅觉以及环境等多种与以往化疗相关刺激因素的影响而出现的恶心、呕吐反应。

临床上治疗化疗引起的恶心、呕吐一直是以5-羟色胺拮抗药为主。第一代高选择性5-羟色胺受体拮抗药恩丹西酮（ondansetron，枢复宁）是1987年研发出来的，自此以后，一批5-羟色胺受体拮抗药的衍生物相继问世，如格拉司琼（granisetron，康泉）、托烷司琼（tropisetron，呕必停）、拉莫司琼（ramosetron，奈西雅）、阿扎司琼（azasetron，苏罗同）等。这些药物在临床上的应用越来越广，是目前治疗急性呕吐的常用药物，效率高，耐受性好。对中度和重度致吐性药物所致恶心呕吐的治疗，上述化疗辅助药物有明确疗效，单药应用治疗中度致吐性药物所致恶心呕吐，以恩丹西酮效果较好，完全控制率达50%～89%，格拉司琼为50%～76%，托烷司琼为75%左右。治疗重度致吐性药物所致恶心呕吐，恩丹西酮的完全控制率为46%～58%，格拉司琼为46%～70%，托烷司琼为47%～73%。口服格拉司琼与静脉应用恩丹西酮，治疗癌症患者初次化疗所致的中度恶心呕吐的疗效，24h和48h两组的完全控制率相似，提示口服用药与静脉用药在防治中度致吐性化疗所引起的恶心呕吐方面疗效相当。重度致吐性药物所引起的急性呕吐反应，口服应用5-羟色胺受体拮抗药与静脉用药同样有效。而在控制延迟性呕吐反应方面，5-羟色胺受体拮抗药有效率不显著，仅在50%以下，通过对患者反应的分析表明，控制延迟性恶心呕吐最好的办法是控制好急性恶心呕吐。

2．治疗白细胞减少的化疗辅助药物　随着基因工程技术开发出重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF），如惠尔血和格拉诺塞特，这些造血细胞集落刺激因子已被广泛应用于预防和治疗化疗所致的中性粒细胞减少。在预防中性粒细胞减少方面，Crawford等对接受CAE方案化疗的小细胞肺癌患者进行预防性应用G-CSF，结果显示中性粒细胞减少的持续时间明显缩短，而且由中性粒细胞减少引起发热的比例也从100%下降到23%。在治疗常规剂量化疗所致的发热性中性粒细胞减少方面，澳大利亚的一项研究显示，G-CSF治疗组中性粒细胞恢复到正常值的时间和对照组相比无太大差别，但患者发热的持续时间、应用抗生素的时间却明显缩短，住院时间也较对照组明显缩短。国外多数临床研究表明，应用G-CSF可使化疗药物的剂量强度提高8%～20%，明显减轻由于提高化疗剂量强度所引起的白细胞减少的程度，同时可降低感染性并发症的发生率。

3．治疗骨转移并发症的辅助药物　双磷酸盐类药物对有明确骨转移的肿瘤患者疗效肯定，主要是减少骨骼并发症如病理性骨折或脊髓压迫症、高钙血症，但不能延长生存期。对骨转移患者的治疗，目前临床上除了常规的抗肿瘤治疗（化疗、放疗）外，双磷酸盐类药物也是常用的药物之一。目前临床常用的双磷酸盐类药物有氯磷酸钠（clodronate）、帕米磷酸钠（pamidronate）、阿伦磷酸钠（aledronate）等。研究还发现双磷酸盐对疼痛有轻度控制作用，因此对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者可以应用双磷酸盐类药物来止痛。

4．减轻化疗药物所致脏器毒性的辅助药物　肿瘤组织由于生长旺盛而导致血供不足，细胞处于缺氧状态，产生较多的氧自由基、过氧化物等有害物质，而且化疗药物的代谢也可产生很多种类的有毒物质，从而对血液、重要生命脏器产生毒性作用。氨磷汀是一种有机硫代磷酸盐，其在体内经碱性磷酸酶（AKP）活化后脱去磷酸化基团，变为含游离巯基的活性代谢产物WR1605，可清除氧自由基等有害代谢物质。氨磷汀是一种广谱的细胞保护剂，临床前研究显示，氨磷汀几乎可以选择性地保护所有正常组织（除中枢神经系统外），而对肿瘤组织无保护作用，这种选择性保护作用主要是因为氨磷汀在正常组织中可以快速脱磷酸，游离巯基的浓度较高，而肿瘤组织的浓度较低所致。自由巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺和心脏中的浓度可达到肿瘤组织中浓度的100倍。近期，美国FDA将减轻化疗所致的肾毒性作为氨磷汀的首要适应证。

5．治疗血小板减少的辅助药物　化疗引起的血小板减少是一个影响化疗效果和患者预后的亟待解决的问题，在寻找血小板生长因子的过程中，人们陆续发现了促血小板生长素、干细胞因子、白细胞介素（IL-1、IL-3、IL-6、IL-11）和GMCSF，其中IL-11显示了较好的作用。美国Genetics Institute（GI）公司研制的重组人IL-11（rhIL-11），1997年11月经FDA批准上市，商品名为Neumega，是目前治疗化疗导致的血小板减少症方面唯一批准上市的有效药物。IL-11能刺激原始造血干细胞的生长，并能促进巨噬细胞前体细胞的分化和成熟。动物实验表明，IL-11能缓解骨髓抑制所致的血小板减少症。