细胞类抗肿瘤药物的作用机制

（一）抗肿瘤药物的分类

各类抗肿瘤药物以其在分子水平的作用机制可以分为四大类。

1．烷化剂　是最早问世的细胞毒药物，抗瘤谱广，在体内半衰期短，毒性较大，常用于大剂量短程疗法或间歇用药。进一步又可分为5类。

（1）氮芥类，即氮芥及其衍生物，包括环磷酰胺、消瘤芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、胸腺嘧啶氮芥、甲氧芳芥、抗瘤新芥、甲氮咪胺等。

（2）乙烯亚胺类，常用的药物为噻替哌。

（3）亚硝基脲类，有卡氮芥、嘧啶亚硝脲、甲环亚硝脲、环己亚硝脲等。

（4）甲基磺酸酯，又名马里兰或白消安。

（5）环氧化合物类，常用的有二溴卫矛醇、二溴甘露醇。

2．抗代谢药物　是一类能干扰细胞代谢过程的药物，其化学结构常与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，通过特异性对抗干扰核酸代谢，产生抗肿瘤效应。

（1）叶酸抗代谢物，如甲氨蝶呤。

（2）嘌呤抗代谢物，如6-巯嘌呤、磺巯嘌呤钠。

（3）嘧啶抗代谢物，如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮杂胞苷、六甲密胺、环胞苷、呋氟尿嘧啶等。

（4）核苷酸还原酶抑制药及其他抗代谢药，如羟基脲主要抑制核苷酸还原酶阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成；其他药物还有氨基酸拮抗药、维生素拮抗药、DNA多聚酶抑制药等。

3．抗生素类抗肿瘤药　来源于微生物的抗肿瘤药，多数由放线菌产生，属细胞周期非特异性药物，基本上可分为醌类、亚硝脲类、糖肽类、色肽类和糖苷类等。近年来研究中的新抗肿瘤抗生素有放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素等。

4．抗肿瘤植物药　是近年来临床上常用的一类药物，主要为生物碱类，包括长春新碱、秋水仙碱、三尖杉酯碱、美登素等。

除以上4大类抗肿瘤药物之外，还有一些抗肿瘤药物，其生化结构或作用机制有别于上述药物，这类药物有抗癌锑、门冬酰胺酶、乙亚胺、甲基苄肼、斑蝥素等。

（二）抗肿瘤药物的作用机制

抗肿瘤药物种类繁多，其作用机制各不相同，根据药物的作用点不同可将其作用机制归纳如下。

1．干扰核酸的合成代谢　大多数抗肿瘤药物主要是通过阻碍核酸特别是DNA成分的形成和利用，而起到杀伤瘤细胞的作用，这类药物的化学结构和核酸代谢的必需物质相似。

抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止胸腺嘧啶核苷酸的合成，如5-氟尿嘧啶、脱氧氟尿苷等药物，在体内的衍生物可抑制脱氧胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻止脱氧尿嘧啶核苷酸的甲基化，从而影响DNA合成。

抑制二氢叶酸还原酶，如甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能被还原成四氢叶酸，导致5，10-二甲基四氢叶酸缺乏，使脱氧尿苷酸不能接受来自5，10-二甲基四氢叶酸的一碳单位形成脱氧胸苷酸，DNA合成受阻。

阻止嘌呤核苷酸合成，如6-巯嘌呤进入体内转变成活性型硫代肌苷酸，抑制磷酸腺苷琥珀酸合成酶和肌苷酸合成酶，阻止肌苷酸（IMP）转变为鸟苷酸和腺苷酸，又可反馈抑制磷酸核糖焦磷酸（PRPP）转变为磷酸核糖胺（PRA），从而影响RNA和DNA的合成。

抑制DNA聚合酶，如阿糖胞苷在细胞内被脱氧胞嘧啶核苷酸激酶催化磷酸化为阿糖胞嘧啶核苷一磷酸，进而再变为阿糖胞嘧啶核苷三磷酸，后者是DNA多聚酶的强烈抑制药。

2．直接与DNA作用干扰其复制等功能　包括氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、马利兰、卡氮芥等烷化剂和博来霉素、丝裂霉素等抗生素，这类药物具有活泼的烷化基因，能与核酸、蛋白质中的亲核基团（羧基、氨基、巯基、磷酸根等）发生烷化反应，以烷基取代亲核基团中的氢原子，引起DNA双链间或同一条链G、G间发生交叉联结，使核酸、酶等生化物质结构和功能损害，不能参与正常代谢。

3．阻止纺锤丝形成，抑制有丝分裂　抗肿瘤植物药如长春碱类和秋水仙碱能与微管蛋白结合，阻止微管蛋白聚合，使纺锤丝形成障碍，结果是染色体不能向两极移动，有丝分裂停留于中期，最终细胞核结构异常导致细胞死亡。

4．抑制蛋白质合成　放线菌素D、玫瑰树碱等能嵌入到DNA双螺旋链间形成共价结合，破坏DNA模板功能，阻碍mRNA和蛋白质的合成；L-门冬酰胺酶可将门冬酰胺水解，使肿瘤细胞合成蛋白质的原料L-门冬酰胺缺乏，限制了蛋白质的合成；三尖杉酯碱使核蛋白体分解，抑制蛋白质合成的起始阶段。

许多学者致力于开发不同作用机制的新药，取得了可喜的成果，相继提出了一些新的抗癌理论，其中包括：①抑制肿瘤血管生长；②促使癌细胞逆转，如6-甲基乙二酰胺就具有使肿瘤细胞向正常化逆转的作用；③抗肿瘤转移作用，如双二酰胺类，其作用是可以促使肿瘤包膜的形成，防止瘤细胞扩散；④作用于细胞结构成分如细胞膜、细胞器或细胞生物大分子等，直接破坏肿瘤细胞或影响细胞的生长分化。

抗肿瘤药物的疗效和毒性，和恶性肿瘤细胞的增殖动力学密切相关。按恶性肿瘤药物对各细胞增殖周期的敏感性不同，可将其分为细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物两大类。前者主要作用于增殖周期各期的细胞，包括G0期细胞，这类药物包括烷化剂和大部分抗肿瘤抗生素，其疗效与剂量成正比，呈剂量依赖性，以大剂量冲击治疗为宜；后者主要作用于增殖期细胞，对G0期细胞不敏感，抗肿瘤植物药物主要作用于M期，抗代谢药物作用于S期，这些药物的特点是呈给药时机依赖性，宜小剂量持续给药。了解和掌握药物与细胞周期的关系，可以指导临床正确地使用化疗药物，降低毒性反应，以发挥药物最佳治疗效果。