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恶性肿瘤治疗方法的历史回顾

时间:2022-04-28 理论教育 版权反馈
【摘要】:恶性肿瘤是人类最古老的疾病之一。对恶性肿瘤的现代治疗,始于19世纪末外科脱胎换骨之后率先对癌症发起的战斗。肿瘤外科治疗的基本原则是整块切除原则,也由此而建立,同时,也使外科手术至今仍在有效的肿瘤治疗中居主导地位。至此,几乎人体所有重要脏器的恶性肿瘤都可经手术治疗了。镭和放射活性物质的发现,是肿瘤放射治疗的第2个里程碑。人工放射性物质的发现使肿瘤放射治疗进入一个新阶段。

恶性肿瘤是人类最古老的疾病之一。公元前3000年古埃及的木乃伊便已有了肿瘤存在的证据。而文献上最早的记述,可见于公元前1660年的埃及纸草文。因此,可以这样说,几乎是在医学史开始的年代,便已有了肿瘤的治疗活动。

最早被记载的恶性肿瘤是“乳腺癌”。埃及纸草文认为,这种“乳腺隆起的肿块”是无法治愈的。尽管如此,它还是建议,可试用砷化物制成的油膏敷之。埃及纸草文还提出,对于体表肿瘤,可用手术或烧灼的方法去除。

公元前600年,医学之父希波克拉底对肿瘤已经有了比较深入的认识,他把肿瘤分成浅表性生长和隐匿性生长两大类,并认为是由体液中的黑胆汁积聚而成。体表肿瘤通过切除或烧灼可望治愈,但身体内部的肿瘤,即所谓隐匿性生长,无药可医,绝对致命,但可用姑息的治疗方法以减轻病痛。

希波克拉底虽然创立了肿瘤发生的体液学说,但他对肿瘤的治疗,基本上是沿袭以前的思路,重视在局部上治疗恶性肿瘤。直至公元200年开始的盖伦时代,才充分发展了体液学说。盖伦认为体液在体内到处流动,癌症也可以在身体各部分发生。但最常见的是发生在女性乳腺上的肿瘤,治疗上应从纠正“体液失调”入手。当然,盖伦还是认为,只要能把肿瘤去除,外科还是有效的。

盖伦之后,体液学说渐渐盛行,在1000多年的时间里,肿瘤的治疗以内科为主,人们想尽办法来纠正“体液失调”,应用了各种各样的有机物和无机物,也有植物的提取物和人的排泄物。无机物中以砷制剂、锑制剂、汞制剂和铅制剂应用最多,这些药物一般都可引起强烈的消化道反应甚至中毒,但当时认为只有通过这些反应才可以治愈肿瘤。这种以饮食疗法和泻药为主的治癌法,当然是毫无结果的,所以14世纪被认为是英国外科之父的John便公开宣称,他绝没有“看到或听说一个人被治愈过”。

与西方医学相对应,我国医学古籍中对肿瘤的认识,一般较为强调内因的作用,把肿瘤的病因归结为气滞血瘀、痰结湿聚、邪毒蕴热、脏腑失调等原因。在治疗中强调了以药物为主的扶正祛邪辨证论治。药物主要包括了清热解毒、软坚散结、活血化瘀及扶正培本四大类。可以看出,中医学对肿瘤的认识及治疗,经历千多年仍然没有什么变化,这不能不说是祖国医学的局限所在。

对恶性肿瘤的现代治疗,始于19世纪末外科脱胎换骨之后率先对癌症发起的战斗。之后,放射性物质的发现,开辟了抗癌的另一战场。抗癌药物的使用,使古老的内科疗法焕发出新的潜力。至此,便形成了现代医学对付癌症最主要的三种手段。

外科是治疗癌症最古老而又最常用的方法,但直至1809年,才揭开了肿瘤外科治疗新的一页,当时美国的MacDowell择期切除了一个9.98kg重的卵巢肿瘤,术后病人生存30年。这是首例的腹部选择性手术,也形成了现今肿瘤外科择期手术的特点。之后,大部分的肿瘤手术,几乎都是遵循这一原则进行的。

然而,肿瘤外科的真正发展,有赖于1846年乙醚麻醉的发现和1865年Lister倡导的外科消毒法,这两个发现的临床应用,奠定了外科手术在肿瘤治疗中的主导地位。

肿瘤外科的第一个里程碑,是Halsted在1882年首创的乳腺癌根治术,他根据既往乳腺外科手术的缺点以及乳腺癌的淋巴转移途径,提出了乳腺癌的外科治疗,应整块切除全乳腺,包括一定范围的乳腺皮肤,乳腺周围脂肪组织、胸大小肌及腋窝脂肪淋巴组织。Halsted的乳腺癌根治术使乳腺癌的治疗效果发生了根本变化,1907年他报告了一组232例的根治术,5年生存率达30%。这在肿瘤治疗史上是一次破天荒的革命。肿瘤外科治疗的基本原则是整块切除原则,也由此而建立,同时,也使外科手术至今仍在有效的肿瘤治疗中居主导地位。

之后,肿瘤外科蓬勃发展,1910年Cushing首次进行脑瘤手术,1913年Franz Toret首例胸段食管癌切除成功,1933年Gramham成功切除全肺,1935年最复杂的胰十二指肠切除成功。至此,几乎人体所有重要脏器的恶性肿瘤都可经手术治疗了。

20世纪80年代末电视腔镜手术的出现,使肿瘤外科向微创方向发展,也符合重视生存质量的现代医学模式,因此越来越受到医生和患者的欢迎。

放射治疗是肿瘤治疗的第二种主要手段,相对于外科手术而言,它还只是一个较为年轻的学科。1895年11月,伦琴发现了神秘之光X线,为放射治疗奠定了物质基础。之后仅两年,Freund和Schiff于1897年便先后发表了用X线脱毛的治疗报道,揭示了放射治疗的序幕。值得提出的是,放射治疗在临床应用不久,便有了关于它的副作用的报道。1898年在莫斯科召开的220次医学会议上,Oudium等便报道X线可引起皮肤和内脏器官的损害,这样,临床医生在选择放射治疗时便需慎重考虑它的适应证。无疑的,这为放射治疗的合理应用提供了必要的前提。此时,X线主要用于皮肤癌、白血病和淋巴瘤等。

在不断改进技术和选择适应证的同时,放射治疗生物学的研究也同时起步。21世纪初便提出癌症X线治疗的三依据,即细胞增殖能力越强、细胞分裂持续时间越长、形态和功能分化越差的细胞对X线越敏感。

镭和放射活性物质的发现,是肿瘤放射治疗的第2个里程碑。1898年,居里夫妇发现了镭。第二年,法国的Becquerel在一次意外事件中把镭放在衣袋中,数天后发现皮肤发痒并被灼烧,这开辟了镭在医学上的应用领域。1905年,纽约的Abbe医生第一次用镭插植在肿瘤中进行治疗,从而诞生了肿瘤放射治疗的另一个方法:组织间插植疗法。

放射治疗的黄金时代始于第一次世界大战之后,X线照射与镭的联合使用使肿瘤的治疗进入一个全新的阶段。首先是完善了剂量测定仪,之后又认识到镭治疗的深部剂量的问题。这样,既可以单独使用深部X线照射,又可联合应用镭插植。一些原来束手无策的恶性肿瘤,特别是呼吸道或消化道的癌肿终于有了治疗的方法。

1923年Gilbert、Genf发表了霍奇金病和宫颈癌的组织插植治疗经验,人们因此把这一经验称为“巴黎方法”。这样,在第二次世界大战之前这两种癌症便被认为不是外科疾病了。1932年Coutard奠定了每日一次连续分割照射的方法学基础,至今一直为临床所使用。

人工放射性物质的发现使肿瘤放射治疗进入一个新阶段。1933年Frederic用钋的α射线轰击铅靶而发现了放射性磷。放射性元素由于其半衰期短,对肿瘤组织较高的电离作用而在肿瘤学中得到广泛应用。1948年在休斯顿第一次投入临床应用。之后随着剂量的提高,肿瘤治疗仅需几分钟便达到了所需剂量,这也使得60 Co成为放射治疗所应用的主要能源之一。

各种加速器的临床应用使肿瘤放疗如虎添翼,更奠定了放射治疗在肿瘤学中的主要地位。至此,X线、60 Co、直线加速器便形成了目前肿瘤放疗的基本格局。而计算机技术的发展,使放疗计划的设计、优化、验证、实施、监督均可在计算机控制下进行,立体适形调强放疗的出现,可以说是20世纪肿瘤放射治疗学的里程碑之一,也是21世纪的发展方向。

近代化学疗法的最早尝试是1865年Lissaner应用Fowler溶液治疗白血病。之后,肿瘤化学治疗的发展深受诺贝尔医学奖获得者艾利希的影响。美国布法罗的Cloues效法艾利希利用动物模型的做法,建立了实验动物肿瘤模型以寻找抗肿瘤药物。1937年Lacassagne应用睾丸酮预防动物乳腺癌的发生;1941年Huggius应用雌激素治疗前列腺癌获得肯定疗效,为肿瘤的内分泌治疗奠定了基础。Huggius也因此获得医学的最高荣誉奖诺贝尔奖。1940年放射菌素D的抗肿瘤作用为Waksman和Woodruff发现,为肿瘤化学治疗的进一步发展创造了条件。更有意思的是,第二次世界大战中的秘密气体战计划使人们认识了一类抗癌药物烷化剂具有使骨髓和淋巴细胞减少的功能。1943年耶鲁大学首次应用烷化剂治疗霍奇金病获得成功,但这一成果由于其秘密性质直到1946年才得以公布并迅速获得广泛重视,这可以说是现代肿瘤化学治疗的开端。之后,一些抗癌新药陆续发现。特别突出的是1957年合成的环磷酰胺和氟尿嘧啶,使化学治疗的应用更为广泛,成为肿瘤化学治疗的里程碑之一。之后,一方面是寻找新药,一方面则在给药途径上探索,除了常规的口服、静脉注射外,值得一提的是1959年Sullivan创用的动脉内连续给药的方法,开创了化疗抗癌的新方法。

20世纪60年代早期Skipper的工作,奠定了肿瘤化疗的一些基本生物学原则。他认为一定剂量化疗按恒定对数值杀伤肿瘤细胞,这一规律表明把瘤细胞由1010杀伤至108与102杀伤至100所需的化疗剂量是一样的。这一理论形成了肿瘤化疗中药物杀伤动力学的核心。Bruce的工作则把抗癌药物的作用与细胞周期联系起来。这一研究发现了不同的抗癌药物作用于细胞增殖周期不同阶段,这为药物的分类以及联合用药奠定了基础。1961年李明秋便报道了联合应用甲氨蝶呤、苯丙酸氮芥和放线菌素D治疗睾丸肿瘤获得成功,这开创了肿瘤联合化疗的先河。

1968年Karnofsky正式提出肿瘤内科学(medical oncology)的概念,这标志着肿瘤化疗从过去的单一寻找新药发展成包括药物治疗、细胞增殖动力学的应用和免疫学在内的一个新的学科。20世纪80年代末,Hryniuk等提出了化疗的剂量强度概念,指出整个疗程中平均每周所接受的剂量同缓解率和治愈率有关。根据“完全杀灭”(total kill)概念提出的根治性化疗,是现代肿瘤化疗的理论基础之一。在剂量强度和根治性化疗基础上发展起来的造血干细胞及造血细胞因子支持下的大剂量和超大剂量化疗,更是肿瘤化疗史上里程碑式的事件。目前,肿瘤化疗在给药方法和途径、联合化疗以及辅助化疗所取得的明显发展,更奠定了其成为现今肿瘤治疗的主要手段之一的地位。

在恶性肿瘤药物治疗的领域中,异军突起的是所谓的分子靶向治疗(targeted treatment)。2001年分子靶向性药物STI571(Glivec)正式问世,其非细胞毒性的抗肿瘤机制,揭开了完全不同于传统化疗的药物治疗新的一页,也成了21世纪初肿瘤药物治疗中最令人激动的热点

近20年,是肿瘤治疗学上百花齐放的20年,除了传统的三大手段之后,崛起了一些新的治疗方法,如介入治疗、激光、微波、热疗等。值得一提的是肿瘤生物治疗的进展。1998年Rosenberg指出,在过去的10多年中,有三个发现强烈地改变了人类癌症免疫治疗的思路。第一个是白介素2的临床应用,显示了其对转移性黑色素瘤和肾癌的良好疗效。第二个是发现了能够识别黑色素瘤抗原、选择性的乳腺癌和卵巢癌抗原的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)的抗肿瘤效应,为鉴别出有关抗原的分子本质奠定了基础。第三个发现是鉴别出编码肿瘤抗原的基因,能制备小分子多肽的肿瘤疫苗,并进入了临床试验研究。目前,以细胞因子疗法、过继性免疫治疗、单克隆抗体疗法、肿瘤疫苗为基础而形成的肿瘤生物治疗方法,已被称为肿瘤治疗的第四种模式,为恶性肿瘤的治疗添加了一支生力军(表5-1)。

表5-1 肿瘤治疗大事记

(续 表)

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