进行性系统性硬化症

进行性系统性硬化症（progressive systemic sclerosis，PSS）是一种炎症－纤维性病变，特点是皮肤和某些内脏器官细胞外基质的过多沉积。主要侵犯皮肤，其次是消化道和呼吸道，呈多系统、多器官性损害。尸检材料中有70%～100%累及肺脏，肺是仅次于食管的受累脏器。肺部病变可能涉及免疫细胞、间质细胞和成纤维细胞间复杂的相互作用。除细胞外基质过多沉积导致肺纤维化外，还有内皮细胞损伤，内膜增殖以至管腔闭塞，从而导致特发性肺动脉高压。多侵犯40～60岁，女性是男性的3倍。预后不良，死亡常与肾、心血管、肺的受累有关。本病常发生于咽峡炎、猩红热肺部感染之后，血液中可测出自身抗体，如LE细胞、类风湿因子等，均认为是感染诱发的一种自身免疫性疾病。另有一种亚型称为Crest综合征，表现为指（趾）皮肤硬结，指（趾）端钙化，雷诺现象、食管功能障碍和皮肤毛细血管扩张、皮肤损害多局限于面、手部位，内脏病变较迟。

【病理】

皮肤病理组织学改变包括表皮和真皮胶原纤维增生、肥厚，尤其以皮下层为明显。肺部主要组织病理学变化为肺泡、间质和支气管周围组织呈弥漫性纤维化，以及不同程度的炎性细胞浸润，一般仅有肺泡壁增厚，亦有肺泡壁变性，间隔破裂形成小泡气肿。约29%～40%患者显示小动脉及中等大小肺动脉内膜增生和中膜黏液瘤样变化，可产生血管狭窄或闭塞致肺动脉高压及右心衰。

【临床表现】

可出现皮肤损害，分浮肿期、硬化期、萎缩期。消化道改变：食管、胃、肠黏膜的纤维性变致吞咽困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。早期肺部可无任何症状，但肺功能测定可有弥散障碍，继之因广泛肺纤维化出现呼吸困难、干咳，听诊肺底爆裂音。部分病例有明显气促，但无明显胸片异常表现，肺容量相对正常，弥散功能明显降低，提示主要病损为肺血管病变。

【肺部病变】

PSS肺病发生率高达70%～100%。一旦受累，呈进行性发展，且与病程长短平行。肺部损害可出现于全身皮肤损害之前，最早可达7年。

（一）间质性肺疾病

PSS最常见的ILD类型是UIP，发生率约占30%～100%。少见有LIP和DAH。临床上表现为进行性呼吸困难，咳嗽、发绀等，双肺基底部可闻及爆裂音，杵状指少见。胸部X线示两肺弥漫性纤维索条状、网状、网结节状阴影，尤以中下肺野明显，晚期出现蜂窝肺及肺动脉高压。有人报道本病可见典型的两肺散布的钙化粟粒阴影。HRCT对PSS间质性肺疾病诊断敏感性可达88%，普通X线胸片仅为59%。

肺功能显示限制性通气功能障碍，包括肺活量减低、肺顺应性降低、用力呼气容积与肺活量之比增加，及DLco降低，DLco下降是早期发现PSS肺间质病变最敏感的指标之一。DLco预计值低于正常值的43%，其死亡率明显升高。

早期行BAL，表现为肺泡巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸细胞绝对数和百分比均明显升高，BALF中的IgG、血循环免疫复合物（CIC）、纤维连接蛋白等非细胞成分亦明显升高。

PSS间质性肺疾病UIP无特效疗法，肺泡炎阶段用小量糖皮质激素对改善症状和肺功能有效。糖皮质激素无效者，CTX和青霉胺在少数病例可有一定效果。有效的病例为X线表现为磨玻璃阴影，BALF以淋巴细胞为主，肺活检以细胞成分为主者。

（二）肺血管病变

其发生率约为10%。表现为原发性纤维增殖性病变，病理表现与特发性肺动脉高压相似，亦可有肺动脉扩张、肺小动脉广泛阻塞和动静脉吻合。临床上出现肺动脉高压主要见于Crest综合征。肺动脉高压和UIP可以并存。临床症状为呼吸困难进行性加重、发绀和肺动脉高压，最后出现右心衰竭症状，P2亢进，下肢浮肿，肝肿大。胸部X线示双侧肺动脉扩张，肺野清晰，肺野外周血管减少，右心扩大，肺部无纤维化阴影。肺功能示肺弥散功能明显降低，对诊断肺动脉高压的敏感性可达67%。非创伤性检查很难发现肺动脉高压，右心导管测定有助于诊断。血管性病变主要以氧疗为主，5年生存率低。

（三）吸入性肺炎

PSS患者食管扩张及食管蠕动减弱，常常导致吞咽困难和食管反流现象严重，并因而引起严重、复发性吸入性肺炎，直接危及生命。X线显示小片状或大片状炎性阴影。

（四）复发性机化性肺炎

见于Crest综合征，临床症状为气促，胸部X线表现为肺部大片融合阴影。

（五）肺癌

PSS合并肺癌的发病率较高，主要见于病程较长者，以肺泡细胞癌和腺癌较常见，特别是伴有严重肺间质纤维化的患者。

（六）胸膜病变

临床上胸膜增厚及胸腔积液少见，但尸检发现40%PSS有胸膜纤维素沉积及胸膜粘连。胸片出现明显的胸膜肥厚或胸腔积液者相当少见。PSS相关的缩窄性心肌病可导致心功能衰竭，引起胸腔积液。

【诊断要点】

1．典型的皮损，有助于诊断，但如皮损之前多年仅有呼吸道、消化道症状者，诊断较困难。Tsnacl Asrelain报道1例肺部症状在皮损出现前18年即存在。较少见的有因纤维化形成囊样破裂而引起自发性气胸，肺泡或细支气管癌可出现于疾病晚期。

2．肺功能检查：不少病例X线检查正常，但肺功能已有改变，显示为限制性通气功能障碍，稍活动即气喘，肺顺应性明显降低及气道阻力增加，这表明不仅有限制性通气功能障碍，同时有阻塞性通气功能障碍。

3．胸部HRCT能发现X线检查正常者，有助于诊断。

4．肺活检：可见UIP、LIP、DAH等。

【治疗】

PSS肺病预后差。糖皮质激素治疗效果不明显，近年多主张用D－青霉胺治疗，后者具免疫抑制作用和抑制胶原的合成。疗程往往需2～5年，不良反应较多，如胃肠道不适、皮疹、肾病和骨髓抑制等。肺血管舒张剂（hydralazin）、钙通道阻滞剂（nifedipin）和ACEI对肺动脉高压大多无明显疗效，但对早期病例仍可试用。肺动脉高压常为患者死亡原因之一，及早使用血管扩张剂或其他药物合并治疗可延缓和防止致命并发症的发生。