妊娠糖尿病血糖多高需打胰岛素

【概述】

随着社会进步、经济发展，人们的饮食结构、生活方式等发生明显的改变，育龄妇女中发生不同程度的血糖异常即妊娠合并糖尿病患者比例也越来越高，其中包括可能在孕前已确诊或在妊娠期首次被诊断的孕前糖尿病（PGDM）和妊娠糖尿病（gestational diabetesmellitus,GDM）。由于遗传背景不同及采用的妊娠期糖尿病诊断标准不同等原因，现今报道的妊娠期高血糖发生率从1.3%至18.6%不等，按照北京大学第一医院产科杨慧霞教授报道，我国的妊娠期高血糖发生率超过10%。妊娠期糖代谢异常可对母婴产生不良影响，巨大儿、早产、流产、先天畸形、新生儿呼吸窘迫综合征（ARDS）、孕妇子痫前期、妊娠期高血压的风险明显升高。虽然大多数妊娠糖尿病患者产后糖代谢可恢复正常，但是其中年以后患糖尿病的风险明显增加，有报道妊娠糖尿病患者产后20年内2型糖尿病的发生率高达40%。因此，GDM筛查诊断受到广泛重视，有关妊娠糖尿病的相关研究越来越多，包括妊娠前咨询、妊娠期糖代谢异常对母儿的不良影响、妊娠糖尿病的发病机制、妊娠糖尿病的诊断切点、血糖控制目标、降糖治疗方案、营养治疗及产后母儿的随访等多方面的综合管理等。

如前所述，糖尿病与妊娠包括两种情况：①糖尿病患者妊娠（diabetes in pregnancy），已知有糖尿病的患者在育龄期妊娠（包括1型糖尿病及2型糖尿病患者，尤其以1型糖尿病患者为主），或者妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退，妊娠期出现血糖升高达到糖尿病诊断标准。②妊娠糖尿病：妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减退，妊娠期才出现的糖耐量异常。根据世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断及分型标准，妊娠糖尿病为糖尿病的一种特殊类型，本册内容主要以妊娠糖尿病为重点进行介绍。

1.妊娠期母体代谢特点及病理生理变化

（1）妊娠期糖代谢的变化。

1）空腹血糖的变化：正常孕妇早期、中期、晚期空腹血糖水平均明显低于正常未孕妇女，孕中期、晚期空腹血糖明显低于孕早期的空腹血糖。导致妊娠期空腹血糖下降的原因有：①孕妇除本身需要外，尚需要供应胎儿生长所需的能量。②胎儿本身不具有促进糖异生作用所需要的肝酶系统活性，无法利用脂肪和蛋白质作为能源，所需能量必须全部来自母亲血中的葡萄糖。③妊娠期肾血流量及肾小球滤过率增加，但肾小管对糖的再吸收率不能相应增加，导致部分孕妇由尿排出的糖增加。④空腹时，孕妇胰岛素清除葡萄糖的能力较非妊娠期强。

2）妊娠期糖耐量的变化：正常孕妇口服葡萄糖后，血胰岛素释放较非妊娠期更为活跃。另有研究显示，非妊娠妇女给予糖负荷后，大约30m in血糖达峰值，1～2h后恢复正常，而妊娠期妇女进食碳水化合物后，血糖峰值高于非妊娠期并延迟出现，恢复正常水平也缓慢。妊娠时胰岛素敏感性低于非妊娠期，与妊娠期存在着许多特有的拮抗胰岛素因素有关，而且随着妊娠周数增加，这些因素作用增强，同时伴胰岛素廓清延迟。所以，随着妊娠进展，血清胰岛素水平不断上升。妊娠后期在其他因素的作用下，因胰岛素失代偿而导致血糖升高，表现出妊娠糖尿病。此外，妊娠糖尿病的发生可能也与胰岛素受体或受体后缺陷、胰岛素靶组织细胞膜上葡萄糖转运系统失常等因素有关。

3）妊娠期血糖水平与胰岛素需要量的关系：妊娠早期多数患者空腹血糖较妊娠前降低，妊娠期前20周胰岛素用量为非妊娠期的70%左右。妊娠后20周胎盘分泌拮抗胰岛素激素增多，Grigorakis等观察了15例妊娠糖尿病妇女最后3个月血浆胰高血糖素水平，发现妊娠糖尿病妇女血胰高血糖素水平明显升高，故胰岛素用量较非妊娠期增加2/3。临产后由于子宫强烈收缩，能量需要增加，加上进食减少，极易引起低血糖。产后因胎盘排出，绝大多数拮抗胰岛素因素迅速消失，而免疫抑制尚未解除，因此对胰岛素较敏感，胰岛素的需要量减少1/3～1/2。

（2）正常妊娠期拮抗胰岛素的因素：妊娠期拮抗胰岛素的主要因素有糖皮质激素、人胎盘催乳素（human placental lactogen,HPL）、孕激素、雌激素以及胎盘胰岛素酶。除可的松外，其他激素和酶在妊娠期都主要由胎盘分泌。

1）糖皮质激素：糖皮质激素在妊娠期尤其妊娠末期分泌增加，导致内源性葡萄糖产生，糖原储备增加及利用减少，因而明显降低胰岛素的效应。

2）人胎盘催乳素，也称人绒毛膜生长素（human chorionic somatomammotropin）。随孕周增加，HPL分泌量逐渐增加，足月时达高峰。HPL具有促进脂肪分解，增加游离脂肪酸，抑制周围组织摄取葡萄糖及糖异生作用，致血糖升高，糖耐量下降。

3）雌激素与孕激素：孕激素对糖代谢有直接作用，可使葡萄糖与胰岛素比值下降，提示有外周性拮抗胰岛素的作用。雌激素具有糖异生作用，但其抗胰岛素作用较弱。

4）胎盘胰岛素酶：胎盘胰岛素酶为一种溶蛋白酶，可使胰岛素降解为氨基酸及肽而失去活性。

2.妊娠期异常糖代谢及相关并发症

（1）低血糖：由于怀孕时新陈代谢速度加快，胰岛血流量的增加，胰岛分泌功能的旺盛，胰岛素水平的升高，胎儿对母体葡萄糖的利用以及妊娠反应性呕吐，在妊娠期前20周易发生低血糖。妊娠20周后，胰岛素治疗的妊娠糖尿病患者由于血糖控制目标严格，外源性胰岛素的使用及剂量的增加，尤其是夜间不习惯进食者，也易发生低血糖。分娩期间，妊娠糖尿病患者由于能量的大量消耗且进食少也易发生低血糖。妊娠期低血糖可使胎儿死亡率增加4倍左右。

（2）酮症酸中毒：妊娠时发生糖尿病酮症酸中毒的主要原因是妊娠前已知糖尿病者因胰岛素绝对或相对不足，导致糖代谢紊乱加重，血糖升高，脂肪分解加速，经过肝脏氧化形成酮体，酮体在血中积聚而发生代谢性酸中毒。妊娠糖尿病患者若胰岛素剂量不足或使用不当，或合并感染、呕吐，或分娩阵痛均易诱发酮症酸中毒。1型糖尿病合并妊娠者比2型糖尿病合并妊娠以及妊娠糖尿病者更易发生糖尿病酮症酸中毒。

（3）肾糖阈值降低：胎盘产生的某些激素可减少肾小管对糖的重吸收。孕期血容量增加，肾小球滤过率增高，肾小管因重吸收糖减少，肾糖阈降低，可致糖尿。

（4）糖尿病相关并发症。

1）糖尿病肾病：糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，也是目前引起终末期肾病的首要原因。妊娠后随着孕期血容量的增加，肾小球滤过率增高，肾脏负荷加重，因此糖尿病肾病的患者妊娠是否会促使病情恶化的问题一直备受关注。大多数研究显示糖尿病肾病能够加大妊娠的风险，同时妊娠也能够使糖尿病肾病进一步加重，因此糖尿病肾病患者计划妊娠时，要做好妊娠前的准备工作，严格管理好孕期的一些检测指标，并根据检测指标的变化及时选择终止妊娠。但是，由于糖尿病肾病者随时间进展即使不妊娠，肾小球滤过率也逐渐下降，因此也有学者认为妊娠对糖尿病肾病的预后无明显影响。Kitzm iller等观察了35例糖尿病肾病的孕妇，发现69%的患者尿蛋白增加，73%的患者高血压加重，分娩后有65%的患者尿蛋白的排泄量恢复至妊娠前水平，只有2例患者尿蛋白在产后仍然持续增加。Gordon等对46例糖尿病合并肾脏微血管病变孕妇的妊娠结局及产后病情追踪表明，妊娠20周前肌酐清除率＞90mmol/m in，24h尿蛋白小于1g，妊娠期和分娩后远期肾功能受影响较小。虽然随妊娠进展尿蛋白排出量不断增加，但是产后追踪显示24h尿蛋白定量平均比妊娠晚期减少1.9g。总之，从Klemetti等人的研究结果和其他文献来看，对于糖尿病女性，妊娠前与妊娠早期严格评估基线蛋白尿及肾功能，确定糖尿病肾病的分期与积极控制血糖、血压尤为重要。

2）糖尿病视网膜病变：糖尿病视网膜病变是糖尿病重要的微血管并发症之一。妊娠对视网膜病变的远期影响仍有争议。糖尿病视网膜病变主要与糖尿病病程及血糖控制情况有关，持续高血糖以及快速血糖正常化均加速病情发展。Phelps等发现，视网膜病变的进展与开始治疗时的血糖水平以及妊娠早期血糖控制情况有关。妊娠本身对其影响尚无定论，Moloney等报道妊娠可增加糖尿病患者视网膜背景病变的发生率，这些患者视网膜上点状出血和软渗出增多。与此相反，也有资料显示糖尿病合并非增殖性视网膜病变者，妊娠期眼底变化小，大多数能顺利度过妊娠期，仅少数发展为视网膜增殖性病变。增殖性视网膜病变者妊娠期病情变化主要与怀孕前是否接受治疗有关。有人曾报道21例增殖性视网膜病变孕前接受激光治疗，仅1例孕期眼底病变加重，而26例未行治疗者中，23例病情加重。除孕期血糖外，妊娠期血压水平也对眼底病变有影响。总之，妊娠可加快糖尿病视网膜病变的自然病程，尽管这种现象是糖尿病视网膜病变自身具有一种自然恶化趋势，还是怀孕过程中的某些独特因素在发挥作用至今尚有争论，但可以肯定的是怀孕可以增加糖尿病视网膜病变的发病率并使病变程度加重。

3）糖尿病的其他并发症：糖尿病神经相关病变包括胃轻瘫、尿潴留及体位性低血压等，导致妊娠期间糖尿病管理的难度增大。如潜在的心血管疾病未被发现和处理，患者妊娠时的死亡风险也会增加，故应在妊娠前仔细评估心血管事件的风险并予以处理。计划妊娠的糖尿病妇女的心功能应达到能够耐受运动试验的水平方可怀孕。

（5）妊娠对糖尿病及血管并发症的影响：有研究显示，妊娠期糖尿病是否发展成为临床糖尿病主要与种族有关，黑种人较白种人更易向糖尿病转归。年龄、肥胖以及孕期是否需要接受胰岛素治疗与产后的糖尿病发病密切相关。通过产后控制饮食，改变饮食结构，减少碳水化合物及脂肪摄入，保持体重在正常范围并增加锻炼可减少或推迟糖尿病的发生。

3.妊娠糖尿病对母儿的影响

（1）对妊娠妇女的影响。

1）自然流产：与糖尿病合并妊娠不同，妊娠糖尿病孕妇血糖升高主要发生在妊娠的中晚期，因此妊娠糖尿病患者自然流产发生率无明显增多。而糖尿病患者妊娠尤其是漏诊的病例或血糖控制欠佳的患者自然流产的发生率增加，可达15%～30%，流产多发生在孕早期。妊娠早期高血糖导致胚胎发育障碍，最终导致胚胎死亡或胎儿畸形。妊娠早期HbA1c＞8%或者平均空腹血糖＞120mg/dl（6.7mmol/L），自然流产率明显增加。妊娠前已知的糖尿病患者应在血糖控制正常后怀孕，可明显减少自然流产的概率。

2）羊水过多：糖尿病孕妇中羊水过多的发生率较高，为正常糖代谢孕妇的20倍。Golan报道的149例羊水过多中合并糖尿病者22例（14.8%）。羊水的形成受多种因素影响。在正常情况下，羊水的量和成分是水和小分子物质在母体、羊水和胎儿三者之间进行双向交换并维持动态平衡的结果。羊水过多对母亲的威胁主要是胎盘早期剥离及产后出血。Yasuhi等用B超连续观察正常糖代谢及糖尿病孕妇禁食和早餐后胎儿的排尿量，发现在早餐后2h尿量均较禁食时明显增加，但在禁食期间，糖尿病母亲胎儿的尿量明显高于非糖尿病患者的胎儿，故认为这可能是糖尿病孕妇发生羊水过多的原因之一。

3）妊娠高血压综合征：妊娠糖尿病患者妊娠高血压综合征的发病率为正常孕妇的3～5倍。糖尿病合并血管病变时易并发妊娠高血压综合征，尤其伴发肾血管病变时妊娠高血压综合征发生率高达50%以上。糖尿病妊娠高血压综合征发病增加主要与孕期血糖水平有关。糖尿病孕妇一旦合并妊娠高血压综合征，孕妇及围生儿预后较差，故妊娠期应采取措施积极预防。

4）感染：糖尿病时，白细胞的趋化与吞噬作用下降，易合并感染，常由细菌或真菌引起。血糖未很好控制的孕妇更易发生感染，据报道妊娠合并糖尿病者泌尿系统感染最为常见，达7%～18.2%；妊娠糖尿病患者孕期无症状菌尿发病率也明显升高，无症状菌尿若得不到治疗，一部分将发展成为肾盂肾炎，后者有可能引起早产甚至感染性休克。此外，糖尿病孕妇一旦并发感染容易导致酮症酸中毒，对母儿产生严重不良后果。

5）酮症酸中毒：多发生于糖尿病患者妊娠时血糖未控制或漏诊的糖尿病患者妊娠，糖尿病孕妇由于妊娠期代谢变化特点，易于并发酮症酸中毒。妊娠期糖尿病并发酮症的主要原因有：①高血糖及胰岛素相对或绝对缺乏，血糖利用障碍，脂肪分解增加，酮体产生增多。②HPL具有较强的促进脂肪分解及酮体形成作用。③少数孕妇因孕早期恶心、呕吐、进食量少，而胰岛素用量未减少，引起饥饿性酮血症。酮症引起脱水导致低血容量、酸中毒及电解质紊乱，严重时诱导昏迷甚至死亡。酮症酸中毒发生在孕早期具有致畸作用，孕中、晚期将加重胎儿慢性缺氧及酸中毒，并且还可导致胎儿水电解质平衡紊乱，严重时引起胎儿死亡。妊娠或产后发生的妊娠相关性暴发性1型糖尿病在妊娠糖尿病患者中并不少见，其诊断目前采用日本标准：①高血糖症状出现1周内发生酮症或酮症酸中毒。②血清空腹C肽＜100pmol/L（0.3ng/m l），而餐后C肽＜170pmol/L（0.5ng/m l）。③初诊时血糖＞16mmol/L，而HbA1c＜8.5%。患者具有起病迅速、血糖更高、代谢紊乱更严重（易于发生酮症酸中毒）及更低的血C肽分泌以及胰淀粉酶升高、腹痛等临床特点，因为母体骤然起病的糖尿病和严重的糖尿病酮症酸中毒将引起很高的胎儿死亡率。另外，因发病时伴有胰淀粉酶升高、腹痛表现，易误诊为急性胰腺炎，故当无糖尿病病史的妊娠妇女孕中、晚期出现恶心、呕吐、腹痛等消化道症状时，需及时询问是否有口渴、多饮等临床变现，及时测毛细血管及静脉血糖，以避免妊娠相关性暴发性1型糖尿病的漏诊。

6）产道损伤和产后出血：妊娠糖尿病患者发生羊水过多和巨大儿的概率增加，两者均使产程延长、宫缩乏力，使剖宫产率和产钳使用率增加。巨大胎儿经阴道分娩，难产机会增多并导致产伤。另外子宫收缩乏力，产程延长，产后出血发生率也增高。

7）复发率升高：妊娠糖尿病患者再次妊娠时，复发率高达33%～69%，且远期患糖尿病概率增加，17%～63%将发展为2型糖尿病，心血管疾病发生率也明显升高。

（2）对胎儿及婴儿的影响。

1）围生期胎儿死亡率增加：由于胰岛素的广泛应用，过去T1DM孕妇中围生期胎儿死亡率为10%～30%，现已相对少见，但在控制不佳的患者中，仍会导致胎死宫内。死胎通常发生于妊娠36周之后，孕妇常合并血管疾患、血糖控制欠佳、羊水过多、巨大胎儿或先兆子痫。许多研究证实孕期血糖与围生儿死亡密切相关，妊娠期血糖控制与减少围产儿死亡密切相关。Weiss报道，经严密血糖控制，200名糖尿病合并妊娠者无围生儿死亡。1986年，美国糖尿病协会建议将糖尿病孕妇血糖控制在正常范围（如空腹血糖小于6mmol/L，餐后血糖低于6.7mmol/L），胎儿宫内死亡发生率可降低至正常妊娠水平。但新生儿畸形仍是目前造成糖尿病孕妇的围生儿死亡的主要原因之一。

妊娠糖尿病孕妇病死率较高的确切原因尚不完全清楚。血糖控制欠佳的妊娠糖尿病孕妇存在氧离曲线左移，这种情况以合并糖尿病酮症酸中毒孕妇最显著。氧离曲线左移增加了红细胞和氧的亲和力，减少了红细胞在周围组织中氧的释放量。除此之外，子宫血流减少也是引起合并糖尿病血管病变孕妇出现胎儿宫内生长迟缓的重要原因。Nyland等利用放射跟踪法证实糖尿病孕妇代谢控制差与子宫胎盘血流减少之间存在相关关系。酮症酸中毒和先兆子痫可进一步减少子宫血流，与胎儿宫内死亡有关。此外，由于脱水导致的低血容量和血管低张力可以减少通过胎盘绒毛间隙的血流，胎盘螺旋动脉狭窄和痉挛导致子宫血流减少。Quissell等发现给羊胎输注胰岛素引起高胰岛素血症可增加耗氧量，减少动脉血氧含量。因此妊娠糖尿病孕妇胎儿中常见的高胰岛素血症可增加胎儿的代谢率以及对氧的需求，加剧了胎儿慢性宫内缺氧程度。

2）胎儿畸形：妊娠合并糖尿病时，胎儿畸形明显升高（4%～12.9%），为正常妊娠的7～10倍。糖尿病所造成的先天畸形极为广泛，主要表现为：①中枢神经系统，无脑畸形、前脑无裂畸形、无嗅脑畸形、枕脑腔畸形等。②心血管，大动脉转位、室间隔缺损、房间隔缺损、单心室、二尖瓣闭锁畸形、肺动脉瓣狭窄、左心发育不全等。③其他，双耳闭锁畸形、唇裂、单侧无肾畸形、肺发育不全、骶骨发育不良、无肢（上肢）畸形等。其中最常见的是骶骨发育不良，其发生率为正常人群的200～400倍。

引起妊娠糖尿病孕妇胎儿发生先天畸形的主要原因是母亲血糖控制欠佳，其他因素如酮血症以及低血糖也可能起一定作用。Cockroft等采用全胚胎培养技术发现，将大鼠胚胎培养于高浓度的葡萄糖（12～15mg/dl）中可以产生神经管畸形。高血糖所致的神经系统畸形可能与胚胎内糖酵解受抑制以及花生四烯酸功能缺陷有关。另有研究显示，β羟丁酸能延迟小鼠胚胎神经管的闭合。以着床以后的鼠胚做体内研究发现，低血糖本身亦可致胚胎发育受阻。Baker等采用链脲霉素诱导的糖尿病大鼠进行研究，发现用胰岛素将孕鼠血糖控制在正常范围内能明显降低胚胎腰骶椎畸形的发生率。另外，大规模的前瞻性研究发现，平均血糖在7.8～13.1mmol/L的孕妇其畸胎率为4.9%，而严格控制血糖的糖尿病孕妇畸胎率为2.1%。妊娠前妇女接受血糖控制，畸胎率可降至0.8%，远低于怀孕8周才开始血糖控制组（畸胎率7.5%）。妊娠早期HbA1c升高与胎儿畸形发生密切相关，HbA1c在正常范围时无心脏畸形发生。目前随着孕前咨询的开展，糖尿病患者孕前将血糖控制正常后再妊娠，维持早孕血糖在正常范围，先天性畸形率明显下降至1.2%～1.4%。由于妊娠糖尿病糖代谢异常主要发生在妊娠中、晚期，此时胎儿器官发育已完成，所以不增加胎儿畸形发生。

3）巨大胎儿：妊娠糖尿病孕妇巨大胎儿发生率明显升高（25%～42%），为一般孕妇的10倍左右，常见于糖尿病无血管病变以及妊娠糖尿病者。糖尿病合并肥胖巨大儿生产概率也明显增多。而糖尿病并发肾脏、视网膜血管病变者很少有巨大胎儿发生。胎儿由于脂肪组织、肌肉组织增加以及内脏器官肥大致体重过重（＞4 000g）。妊娠糖尿病孕妇通过母体循环运输到胎儿的葡萄糖和氨基酸增加，刺激胎儿胰岛B细胞增生、肥大，胰岛素分泌增多，继而发生高胰岛素血症。高胰岛素血症可促进胎儿细胞摄取氨基酸，加快组织蛋白质合成，降低脂肪分解，使脂肪及糖原在胎儿各组织中沉积增加，导致巨大胎儿。胎儿高胰岛素血症也是妊娠糖尿病孕妇血糖控制不良的结果，脐带血高胰岛素血症与糖尿病新生儿的体重相关。研究表明，尽早控制孕期血糖即妊娠32～36周前将血糖控制在正常范围，可使巨大胎儿发生率降至正常妊娠水平，但也有极少数学者报道即使将血糖控制至正常范围，巨大胎儿发生率仍高于正常孕妇，并推测可能与以下三种因素有关：①除血糖外，其他物质如氨基酸、脂肪均可刺激胎儿胰岛细胞，引起胰岛素过度分泌，进而促进宫内生长发育，而发生巨大胎儿。②目前制订的所谓血糖正常的界值仍偏高。③血糖监测次数少，未能及时发现孕妇的高血糖症。

4）智力：妊娠糖尿病孕妇的胎儿由于代谢率增加，耗氧量增大，可致胎儿宫内慢性缺氧。严重糖尿病伴血管病变诱发妊娠高血压综合征或酮症酸中毒时，常加重胎儿宫内缺氧，致使胎儿宫内发育迟缓及低体重儿增多，妊娠期及分娩前24h内尿酮体阳性者可影响婴儿智力。Hod等对21名T1DM和10名T2DM伴妊娠的妇女分娩后追踪一年观察，发现尽管母亲代谢控制情况较好，一年后子女的发育较非糖尿病孕妇的子女发育差且智力发育指数和心理发育指数记分、定向力、应急力均较无糖尿病孕妇的子女差，但T1DM和T2DM之间无区别。

5）新生儿呼吸窘迫综合征：动物实验表明，高血糖和高胰岛素血症能够干扰肺泡表面活性物质（PS）的合成。PS由肺Ⅱ型肺泡上皮细胞合成、分泌和贮存，细胞内板状小体为主要贮存处，以后以胞溢方式分泌到肺泡细胞外间隙，经过特殊的物理-化学转化作用，使板层结构散开成磷脂双层结构的管鞘，再转化成单分子层磷脂膜，紧密地吸附、扩散在肺泡气-液交界面，而起生理作用。PS的生理作用主要是：降低肺泡表面张力，稳定肺泡容积，加速液体吸收，保持肺泡腔干燥，维持肺泡毛细血管间流体静压，防止肺水肿等。高胰岛素血症拮抗糖皮质激素孕期可促进肺Ⅱ型细胞表面活性物质的合成及诱导释放，使胎儿肺表面活性物质分泌减少，导致胎儿肺成熟延迟，故新生儿呼吸窘迫综合征发生增多，比同胎龄非糖尿病母亲的婴儿高6倍。前述的慢性宫内缺氧和酸中毒抑制PS的合成，可损伤Ⅰ型细胞，妨碍PS的作用及再合成。低氧血症及酸中毒也可使肺血管痉挛，增加肺血管阻力，使血管渗透性增高，形成肺水肿，从而损伤肺泡-毛细血管屏障和PS的功能。ARDS的发生与下列因素有关：①与胎龄成反比，32～33周者发生率达55%，37周以上者为16%。②与出生时的何氏记分高低有关，出生后5m in时记分≤6者，发生率达53%，记分＞6者仅26%。③与母亲的White分级有关，A级7%，B～D级27%，F级47%。④出生时体重小于3 000g者较易发生。采用促肺成熟的措施，推迟终止妊娠的时机可降低ARDS的发生。

6）新生儿低血糖症：糖尿病母亲的新生儿中有20%～40%发生低血糖症，通常见于出生后最初2h内。其机制可能为母亲的慢性高血糖症，导致了胎儿的慢性高血糖症，由此引起胎儿胰岛素生成增加及胰腺的过度刺激，引起B细胞增生，并反过来引起胎儿高胰岛素血症。当胎儿娩出后，来自母亲的葡萄糖供应突然中断，但又存在高胰岛素血症，从而导致新生儿低血糖。正常新生儿有低血糖时，其胰岛素分泌显著减少。而糖尿病孕妇的新生儿循环中的胰岛素浓度仍显著升高，后者促使葡萄糖被组织摄取，因而加重了低血糖。此外，正常新生儿低血糖引起肾上腺素及胰高血糖素释放，在低胰岛素的情况下，可促使糖原分解，肝葡萄糖生成增加。然而，糖尿病孕妇的新生儿在低血糖时，由于已存在高胰岛素，糖原分解减少而致肝葡萄糖生成减少。此外，糖尿病孕妇新生儿的儿茶酚胺及胰高血糖素对低血糖的反应减弱，患儿的尿儿茶酚胺在低血糖发作期间并不增加。T1DM及妊娠糖尿病孕妇的新生儿对低血糖并无显著的胰高血糖素反应。糖尿病孕妇新生儿的严重低血糖是可以预防的，在妊娠后期改善母亲血糖控制水平，可降低新生儿低血糖的发生率。

7）新生儿低钙血症与低镁血症：糖尿病孕妇新生儿的低血钙发生率可高达50%，于出生后24～72h最严重。低血钙发生率与母亲糖尿病病情、围生期窘迫及早产有关。糖尿病孕妇新生儿的甲状旁腺素（PTH）生成减少。在低血钙时，血清PTH低下或不增加，然而，其对外源性PTH有反应，提示为PTH产生不足而非敏感性下降。甲状旁腺功能减退可能与低钙血症时经常伴有的低镁血症有关，新生儿低镁血症损害PTH的分泌，并减弱终末器官的反应。

糖尿病孕妇新生儿镁缺乏的原因可能是继发于母亲尿中丢失的镁过多所致的低镁血症。虽然镁是通过胎盘主动输送而非依靠浓度梯度，但在T1DM的孕妇中，羊水中镁浓度减少，这可能是由于胎儿的尿中排泄镁减少的缘故，亦提示糖尿病妊娠时胎儿镁的缺乏。

8）新生儿高胆红素血症：与非糖尿病孕妇的新生儿比较，糖尿病孕妇的新生儿高胆红素血症发生率较高，用一氧化碳排泄法测量，发现胆红素生成增加。妊娠37周的糖尿病孕妇胎儿出生后血清胆红素曲线与孕龄少于34周的非糖尿病孕妇胎儿类似，提示为胆红素代谢过程不成熟。影响糖尿病母亲新生儿高胆红素血症的因素包括早产、创伤性分娩、继发于低血糖症的肝胆红素结合障碍，使肠蠕动减少及肠肝循环增加的喂养延迟及红细胞增多症等。

【病因及发病机制】

妊娠糖尿病作为糖尿病的一种特殊类型，发病机制复杂，迄今为止关于妊娠糖尿病的病因和具体发病机制学术界观点尚未统一，关于其病因及发病机制的研究观点主要涉及遗传易感、胰岛素抵抗及分泌缺陷、慢性炎症反应、代谢紊乱、氧化应激等方面。

1.遗传易感性　妊娠糖尿病的遗传基因背景尚不完全清楚。研究发现，GDM和T2DM可能具有相同的遗传易感基因，并且GDM的发生与糖尿病家族史、某些糖尿病高发种族也具有一定相关性。目前发现有7种以上的基因导致了GDM的发生，包括人类白细胞抗原Ⅱ（human leukocyteantigen-Ⅱ,HLA-Ⅱ）类基因、β3肾上腺能受体基因、尾加压素Ⅱ基因、磺脲类受体基因、葡萄糖激酶基因、钙蛋白酶10基因、TCF7L2基因和其他基因、甘露聚糖结合凝集素基因G54D、胰岛素样生长因子2等。其中HLA-Ⅱ类基因是导致GDM发生的重要因素。同时调查显示，2型糖尿病家族史者患GDM的危险性是无家族史者的5.24倍。文献显示，胰岛素受体基因、胰岛素样生长因子-2（IGF-2）基因和磺脲类受体基因-1多态性可能与高加索和黑种人妇女的妊娠糖尿病起病有关。另外，种族也是GDM发生的重要因素，研究发现印度次大陆妇女发生GDM的危险性是欧洲白种人妇女的12倍、亚洲人的8倍、黑种人的6倍。由此看来，GDM是一种具有遗传倾向性的多基因疾病。

2.胰岛素抵抗加重和胰岛B细胞功能缺陷　在正常妊娠的中晚期，孕妇体内激素环境发生了巨大变化，胎盘分泌糖皮质激素、雌激素、孕激素等胰岛素拮抗性激素增多，胰岛素分泌也相应增多，形成一种胰岛素抵抗的适应性改变，以保证母体有足够的葡萄糖供给胎儿。Ryan等发现，妊娠大鼠和非孕大鼠脂肪细胞上胰岛素与胰岛素受体的结合力正常，但是葡萄糖的转运下降。在体外培养的大鼠脂肪细胞中加入雌二醇可增加胰岛素的最大结合力，而孕激素和糖皮质激素则降低胰岛素的最大结合力和葡萄糖转运，催乳素（PRL）和HPL可降低葡萄糖的转运，但不影响胰岛素的结合。这些结果表明，妊娠时存在胰岛素作用的受体后缺陷，这种缺陷可能与母体妊娠激素的变化有关。传统观点认为，GDM患者可能存在胰岛B细胞功能缺陷，不能分泌足够的胰岛素来维持正常的糖代谢水平，从而导致第一时相胰岛素分泌减少，发生糖代谢紊乱。但越来越多的研究表明，GDM较正常孕妇存在更重的胰岛素抵抗，并不是胎盘激素等的作用可以解释的。有观点认为，GDM患者本身孕前就可能存在胰岛素抵抗，GDM是慢性胰岛素抵抗和妊娠晚期生理性胰岛素抵抗叠加，而胰岛B细胞代偿性分泌增多的胰岛素又不足以克服这种胰岛素抵抗，从而发生的一种失代偿状态。研究认为，GDM患者由于胰岛素受体后缺陷，胰岛素受体底物1（IRS-1）酪氨酸磷酸化减弱，而丝氨酸磷酸化增强，最终影响下游的信号传导，导致妊娠期胰岛素抵抗。另外，妊娠糖尿病妇女在妊娠晚期的游离脂肪酸水平较正常妊娠者增高，脂肪酸在骨骼肌细胞积聚抑制磷酸肌醇3-激酶活性而使胰岛素敏感性下降。此外，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是评价胰岛素敏感性的独立预测因子。Kirwan等用钳夹技术测量GDM组和正常孕妇组孕晚期的IR，其水平与血清TNF-α水平显著相关，而与胎盘激素、皮质醇、孕晚期IR无相关性。Winkler等的研究表明，GDM患者孕晚期血清TNF-α高于正常孕妇，且血清TNF-α水平与IR程度相关。

3.慢性炎症反应　有关前瞻性研究已证实慢性炎症反应与2型糖尿病的发生密切相关，近年发现其同样也参与GDM起病。CRP是近年来研究较多的与代谢性疾病相关的炎症因子，而且研究表明CRP可通过脂肪组织分泌多种激素和细胞因子，包括瘦素、脂联素、抵抗素、组织纤溶酶抑制物1（PAI-1）及IL和TNF-α等，影响胰岛素信号传导从而导致胰岛素抵抗。Wolf等观察到妊娠糖尿病者妊娠期白细胞计数较正常孕妇明显升高，而且提出了妊娠早期高水平的CRP是妊娠糖尿病的预测因子。Megia等研究发现甘露糖结合凝集素（MBL）基因的多态性与GDM表型密切相关，而已知MBL缺陷可导致慢性炎症的发生。CRP是近年来研究较多的与代谢性疾病相关的炎症因子，Qiu等调查了851例孕妇以了解CRP与妊娠糖尿病的关系，在纠正了体重指数（BM I）、糖尿病家族史等影响因素后，结果显示妊娠早期的CRP水平与妊娠糖尿病发生呈正相关。

4.代谢紊乱　在以代谢紊乱为特征性表现的多囊卵巢综合征（potycystic ovary syndrome,PCOS）患者中，妊娠糖尿病的发生率明显高于正常人群。有学者注意到妊娠糖尿病的主要特征与代谢综合征相似，并提出妊娠糖尿病可能是代谢综合征的早期表现。近年来的研究还证实，脂源性细胞因子与妊娠糖尿病的发生密切相关。Williams等研究了968例妊娠早期妇女脂联素的水平与妊娠糖尿病发生的相关性，在纠正了BM I、脂肪分布等影响因素后，发现妊娠早期脂联素水平的下降是妊娠糖尿病发生的独立预测因素。Winzer等研究也显示妊娠糖尿病妇女分娩3个月及12个月后脂联素水平较正常妊娠妇女明显降低，并与患者的高密度脂蛋白（HDL）下降相关。除了脂联素外，研究还发现妊娠早期瘦蛋白水平的增高与妊娠中晚期妊娠糖尿病的发生具有相关性，且这种相关性不受BM I等的影响。另外研究发现，铁代谢异常也与GDM的发生具有相关性。一项前瞻性研究显示，GDM患者孕28～31周时血清铁蛋白、转铁蛋白、血清铁明显升高。总之，GDM也是一种涉及多种体内物质代谢紊乱的综合性疾病。

5.氧化应激　近来发现，糖尿病患者普遍存在氧化应激水平增高。Brownlee提出氧化应激水平增高导致的超氧化物产生过多可能是糖尿病并发症发生的共同病理生理基础。多项研究发现妊娠糖尿病妇女中氧化应激的标志物8-异构前列腺素（8-isoprostane）明显升高，提示氧化应激同样可能参与妊娠糖尿病的起病，但具体机制尚待进一步阐明。

【临床表现及实验室检查】

1.临床表现　妊娠糖尿病通常在妊娠中、晚期出现，一般只有轻度无症状型的血糖增高。在妊娠期出现多饮、多食、多尿或反复发作的外阴阴道念珠菌感染症状或体征，妊娠期孕妇体重大于90kg，本次妊娠伴有羊水过多或巨大胎儿等。采集病史时注意明确妊娠前疾病史、糖尿病与妊娠发生的时间先后关系、糖尿病症状和确诊糖尿病的时间、程度及并发症情况。妊娠糖尿病妇女分娩后血糖一般可恢复正常，但未来发生T2DM的风险显著增加。

2.妊娠糖尿病高危风险人群　符合以下1个或多个条件的妊娠妇女，属于高风险人群，妊娠期发生妊娠糖尿病的风险较高：①年龄≥25岁。②年龄＜25岁但肥胖（如≥20%理想体重或BM I≥27kg/m2）。③一级亲属中有糖尿病家族史。④糖尿病高发种族。⑤尿糖（＋＋＋），或连续多次尿糖（＋）者。⑥巨大胎儿分娩史。⑦曾有不易解释的死胎、死产和畸形儿分娩史。⑧羊水过多史。⑨反复发作真菌感染。

3.实验室检查

（1）血糖：采集孕妇静脉血，放入含有氟化钠的试管中，采用葡萄糖氧化酶法进行测定。血糖值反应的是瞬间血糖状态，诊断时需用静脉血浆测定血糖，治疗和随访可采用便携式血糖仪测定毛细血管末梢血糖。显性糖尿病，空腹血糖≥7.0mmol/L，随机血糖≥11.1mmol/L，75g无水葡萄糖负荷后2h血糖≥11.1mmol/L。妊娠期糖尿病，空腹血糖≥5.1mmol/L，75g无水葡萄糖负荷后1h≥10.0mmol/L，75g无水葡萄糖负荷后2h血糖≥8.5mmol/L，三项中符合任何一项即可诊断。在首次产检时（最好在妊娠13周之前，若未能在此时间内应尽早进行）进行空腹及随机血浆葡萄糖测定可有助于诊断显性糖尿病，若无糖尿病的典型症状但在产检过程中发现糖代谢异常的患者应重复测定。在妊娠24～28周及28周后首次就诊的妊娠妇女，若尚未诊断为显性糖尿病及妊娠糖尿病均应行OGTT检查。若具有高危因素的妊娠妇女，首次OGTT正常，也可在妊娠晚期重复OGTT。

（2）糖化血红蛋白（HbA1c）：HbA1c采用美国国家糖化血红蛋白标准化项目（nationalglycohemoglobin standardization program,NGSP）/DCCT标化的方法测定。反应最近2～3个月的平均血糖水平，HbA1c≥6.5%可诊断为显性糖尿病，此外还用于糖尿病孕妇的血糖监测，但妊娠期不推荐常规用HbA1c进行糖尿病筛查。

（3）尿糖：妊娠期由于肾糖阈降低，正常糖代谢的妊娠妇女尿糖也可为阳性，因此尿糖并不能作为诊断指标，也不推荐作为妊娠期的监测指标。

（4）尿酮体：碳水化合物或能量摄取不足时尿酮体可为阳性，尿酮体阳性也是早期糖尿病酮症酸中毒的指标。尿酮体测定可用于判断妊娠妇女碳水化合物及能量摄取是否充足。若孕妇出现不明原因恶心、呕吐、乏力等不适，或者血糖控制不佳时应注意检测尿酮体。

【诊断和鉴别诊断】

1.妊娠糖尿病诊断确立的历史过程　GDM诊断标准的制定始于1964年O'Sullivan等的研究，提出了根据100g口服葡萄糖耐量3h，采用Somogyi-Nelson法测定静脉全血葡萄糖值的诊断标准，即空腹、1h、2h、3h血糖值分别为5.0mmol/L、9.2mmol/L、8.0mmol/L、6.9mmol/L。1973年，O'Sullivan等又设计了50g葡萄糖负荷试验（glucose challenge test,GCT）进行妊娠期糖尿病的筛查，即随机口服50g葡萄糖，服糖后1h抽取静脉血测定血糖，达到或超过筛查界值者视为异常，多数研究认为7.8mmol/L为最适合的筛查界值。对于葡萄糖筛查结果异常的孕妇，需要进一步进行诊断试验。

1979年美国国家糖尿病数据组（U.S.National Diabetes Data Group,NDDG）采纳O'Sullivan等计算出的诊断标准，并将O'Sullivan等测定的全血葡萄糖值换算成血浆葡萄糖值，换算后即空腹、1h、2h、3h分别为5.8mmol/L、10.6mmol/L、9.2mmol/L、8.1mmol/L，作为推荐的GDM诊断标准。1982年，Carpenter等建议改为葡萄糖氧化酶法测定血浆血糖，提出空腹、1h、2h及3h的血浆葡萄糖值分别为5.3mmol/L、10.0mmol/L、8.6mmol/L、7.8mmol/L作为诊断标准。1998年，ADA推荐使用1982年修订后的诊断标准，并在葡萄糖负荷量上做出了规定，即葡萄糖负荷量为100g时，OGTT的空腹、1h、2h、3h的血糖值分别为5.3mmol/L、10.0mmol/L、8.6mmol/L、7.8mmol/L。由于孕期口服100g葡萄糖胃肠道反应大，ADA建议如果将糖负荷量改为75g，则去除3h血糖值，其他3点血糖值不变。显然，葡萄糖负荷量降低后直接将3h血糖值去掉的诊断标准也是缺乏循证医学支持的。也有单位将WHO标准作为妊娠期糖尿病的诊断标准。按照1999年修订后的指南中推荐即FPG≥7.0mmol/L或2h血糖≥11.1mmol/L诊断为GDM。如果FPG＜7.0mmol/L并且餐后2h血糖（2hPG）在7.8～11.1mmol/L可以诊断为IGT。WHO标准为非孕期的诊断标准，直接应用于孕期也存在不合理之处，其他一些诊断标准也由于样本量较小等原因未能广泛应用。

2000年启动的高血糖与妊娠不良结局关系的研究（the hyperglycem ia and adverse pregnancy outcome study,HAPO）是一项历时7年有关高血糖与妊娠不良结局的大型国际多中心合作的前瞻性观察性研究，共纳入25 505例妊娠妇女，均于妊娠24～32周时接受75g口服糖耐量试验，探讨妊娠期间不同程度糖耐量异常和糖尿病可能带来的不良后果。此研究对经典的妊娠糖尿病诊断标准提出了质疑和挑战。基于对HAPO研究结果的分析，也鉴于传统的诊断标准缺乏对妊娠结局的考虑，2010年国际糖尿病与妊娠研究组（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups,IADPSG）建议GDM采用新的诊断模式和诊断标准。2011年ADA对GDM的诊断标准进行了更新。同年12月我国出台卫生行业标准，推荐采纳该标准。2013年WHO根据高血糖引起的妊娠不良后果如巨大儿、子痫前期、难产、死胎、流产等的风险，将诊断标准进行了更新（表2-1）。中华医学会妇产科学分会产科学组与中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组曾于2007年制订了我国《妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南（草案）》，2014年中华医学会妇产科学分会产科学组与中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组对指南（草案）进行了修改，主要参考了我国现行的GDM诊断标准、IADPSG、国际糖尿病联盟（InternationalDiabetes Federation,IDF）以及英国、澳大利亚和加拿大制订的妊娠合并糖尿病指南，并参照国内、外临床研究的大量循证医学证据，制订了《妊娠合并糖尿病诊治指南》（2014年版）。

表2-1　不同主要组织机构现行妊娠糖尿病诊断标准

注：*.任一符合即可；**.需要两个以上指标符合

2.诊断标准　妊娠期糖尿病指妊娠前无糖代谢异常，妊娠期发生的糖代谢异常。但是在妊娠期首次检查发现高血糖且血糖水平已经达到糖尿病标准，诊断为孕前糖尿病，不属于妊娠糖尿病，即妊娠前未确诊糖尿病，但存在糖尿病高危因素者，首次产检时血糖升高达糖尿病标准（任一一项标准即可诊断）：空腹血浆葡萄糖≥7.0mmol/L（126mg/dl）；75g OGTT服糖后2h血浆葡萄糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）；随机血浆葡萄糖≥11.1mmol/L（200mg/dl），伴有高血糖症状；糖化血红蛋白≥6.5%。

（1）推荐医疗机构对所有尚未被诊断为PGDM或GDM的孕妇，在妊娠24～28周以及28周后首次就诊时行OGTT。

1）75g OGTT方法：OGTT前禁食至少8h，试验前连续3日正常饮食，即每日进食碳水化合物不少于150g，检查期间静坐、禁烟。检查时，5m in内口服含75g葡萄糖的液体300m l，分别抽取孕妇服糖前及服糖后1h、2h的静脉血（从开始饮用葡萄糖水计算时间），放入含有氟化钠的试管中，采用葡萄糖氧化酶法测定血糖水平。

2）75g OGTT的诊断标准：服糖前及服糖后1h、2h，3项血糖值应分别低于5.1mmol/L、10.0mmol/L、8.5mmol/L（92mg/dl、180mg/dl、153mg/dl）。任何一项血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM。

（2）孕妇具有GDM高危因素或者医疗资源缺乏地区，建议妊娠24～28周首先检查FPG。FPG≥5.1mmol/L，可以直接诊断GDM，不必行OGTT；FPG＜4.4mmol/L（80mg/dl），发生GDM可能性极小，可以暂时不行OGTT。FPG≥4.4mmol/L且＜5.1mmol/L时，应尽早行OGTT。

（3）孕妇具有GDM高危因素，首次OGTT结果正常，必要时可在妊娠晚期重复OGTT。

（4）妊娠早、中期随孕周增加FPG水平逐渐下降，尤以妊娠早期下降明显，因而，妊娠早期FPG水平不能作为GDM的诊断依据。

（5）未定期检查者，如果首次就诊时间在妊娠28周以后，建议首次就诊时或就诊后尽早行OGTT或FPG检查。

3.鉴别诊断

（1）糖尿病合并妊娠：应详细询问病史，采集病史时应注意明确妊娠前疾病史、糖尿病与妊娠发生的时间先后关系、糖尿病症状及确诊糖尿病的时间、程度及糖尿病相关并发症情况的评估结果。孕前未诊断为糖尿病的妊娠妇女，若妊娠后首次产前检查时即发现血糖值达到糖尿病的诊断标准，也应归为此类。

（2）甲状腺功能亢进：妊娠妇女伴有甲状腺功能亢进时因碳水化合物在肠道吸收过快，也可出现血糖升高。患者因甲状腺激素过多导致机体神经系统、循环系统、消化系统等全身高代谢症状如心悸、怕热、多汗、食欲亢进、消瘦、体重下降、情绪激动、手颤等表现。甲状腺功能检查示血清促甲状腺激素（TSH）下降，可同时伴有游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）升高，甲状腺肿大，部分患者可伴有眼征。但应注意在孕早期，由于HCG的影响，部分正常妊娠妇女也可出现TSH的下降，但随着孕期的发展可恢复正常。

（3）肝脏疾病：严重肝病由于肝脏受损导致肝糖原合成受阻，肝糖原贮存减少，故进食后0.5～1h血糖升高，尿糖可阳性，但空腹血糖偏低，餐后2～3h血糖正常或偏低。注意采集病史时询问妊娠妇女既往是否存在肝脏疾病病史，肝功能测定可评估肝脏状态。

【治疗】

1.妊娠前咨询及治疗

（1）妊娠前咨询：有妊娠计划的糖尿病、糖耐量受损、空腹血糖受损的妇女，既往有妊娠期糖尿病史的妇女再次妊娠前，需进行孕前咨询。应告知所有育龄期女性在怀孕前严格控制血糖的重要性。有GDM史者再次妊娠时发生GDM的可能性为30%～50%，因此，产后1年以上计划妊娠者，最好在计划妊娠前行OGTT，或至少在妊娠早期行OGTT。如血糖正常，也仍需在妊娠24～28周再行OGTT。糖尿病患者应了解妊娠可能对病情的影响。妊娠前及妊娠期需积极控制血糖，除高血糖外，早孕反应（如晨起恶心）引起的摄食异常也可能增加低血糖的发生风险。糖尿病患者需在计划妊娠前评价是否存在并发症，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、神经病变和心血管疾病等。已存在糖尿病慢性并发症者，妊娠期症状可能加重，需在妊娠期检查时重新评价。有针对性的孕前咨询还包括定期进行风疹、梅毒快速血浆反应素、乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV）检测，以及宫颈涂片、宫颈分泌物培养、血型和产前维生素处方（至少400μg叶酸）。

（2）妊娠前治疗：停用妊娠期禁用药物，如ACEI、ARB等，并在产前咨询时使患者知晓妊娠前及妊娠期停用ACEI类药物可能会加重糖尿病肾病患者蛋白尿水平。

1）高血压：糖尿病合并高血压孕妇计划妊娠前应将血压控制在理想水平，合理的收缩压和舒张压目标分别为110～129mmHg和65～79mmHg。孕期安全有效的降压药物包括甲基多巴、拉贝洛尔、地尔硫、可乐定和哌唑嗪。妊娠前及妊娠期可使用钙离子通道阻滞剂、拉贝洛尔等，不明显增加胎儿致畸风险。ACEI、ARB类药物可在妊娠早期使用，但妊娠中、晚期禁忌使用。

2）叶酸：在妊娠前3个月，可开始每日补充叶酸5mg以预防神经管发育缺陷。

3）脂代谢异常：由于妊娠期相对时间较短，未经治疗的脂代谢异常少有对妊娠糖尿病妇女的健康有巨大威胁，并且妊娠期使用他汀类药物的安全性并不确定，故糖尿病的妊娠妇女不使用他汀类药物控制脂代谢异常。由于贝特类和（或）烟酸类药物妊娠期安全性尚未得到证实，也暂不常规使用上述两种药物治疗脂代谢异常。

4）超重和肥胖：妊娠前超重或肥胖的妇女妊娠期并发症较正常体重的妇女明显增加，如高血压、胎儿死亡、剖腹产率增加，因此计划妊娠的妇女应进行饮食和体育锻炼以减重。

（3）妊娠前血糖控制：采用每日胰岛素注射或持续胰岛素皮下注射控制血糖，能较好地在妊娠前将血糖控制达到目标范围，也更加便于调整胰岛素剂量。在不引起低血糖的前提下，应将计划妊娠的糖尿病妇女血糖及HbA1c尽可能控制至正常水平（表2-2）。

表2-2　孕妇每日能量摄入量及妊娠期体重增长标准

注：身材过矮或过高孕妇需要根据患者的状况调整膳食能量推荐。妊娠中、晚期在上述基础上平均依次再增加约200kcal/d；妊娠早期平均体重增加0.5～2.0kg；多胎妊娠者，应在单胎基础上每日适当增加200kcal能量摄入

2.妊娠期治疗

（1）医学营养治疗：饮食治疗是GDM营养治疗的基础方法。理想的饮食控制目标是既能保证提供患者妊娠期间热能和营养的需要，又能避免餐后出现高血糖或饥饿引起的酮症、低血糖，保证胎儿正常生长发育。妊娠中的饮食治疗是根据孕妇的饮食习惯以及血糖控制的情况确定能量和碳水化合物摄入量的分布。由于妊娠后胎儿要持续从母体吸收葡萄糖以满足生长发育的需要，孕妇易出现低血糖。因此保证用餐时间和进食量的一致性对于避免低血糖的发生尤其重要。妊娠糖尿病患者建议个体化原则应包括：①要计算患者体重指数，并根据体重指数做出判断。②建议在孕妇饮食习惯与血糖水平基础上，制定个体化医学营养治疗（medical nutritional treatment,MNT）计划，提供母婴足够能量，维持体重适宜增加，一般体重增加8～10kg，不超过11kg。对肥胖孕妇不主张减重，而是适当控制能量使体重增加速度放慢。要达到和维持正常血糖，同时要避免酮症酸中毒或饥饿性酮症。③在热能分配方面，进餐次数以少量多餐为宜。控制餐后1h血糖值在8mmol/L以下。④妊娠糖尿病患者应保证优质蛋白质占总蛋白摄入量的1/3以上；饱和脂肪摄入量应小于总热量的7%，尽量避免反式脂肪酸的摄入。⑤注意维生素、微量元素的补充，不建议常规补充抗氧化剂（维生素E、维生素C和胡萝卜素）。Qiu等一项前瞻性队列研究发现，每日增加1mg的铁摄入使患者GDM的风险增加51%（RR＝1.51）。⑥饮食要限制高糖、高脂、高胆固醇和高饱和脂肪酸食物的摄入。

（2）运动治疗：除非孕妇有糖尿病急性并发症、妊娠高血压综合征或需要保胎，建议所有孕妇应适当参加户外运动。运动宜在饭后1h进行，持续半小时左右；运动强度不宜过大、以不引起宫缩为原则；运动项目应较缓，如散步、缓慢游泳和太极等，不宜剧烈运动。另外运动应携带饼干、点心、糖块，以便发生低血糖备用。

（3）降糖药物治疗：按照我国《妊娠合并糖尿病诊治指南》（2014年版）明确指出，怀孕时首选药物是胰岛素。

1）胰岛素治疗：GDM主要在妊娠中晚期出现，通常糖代谢异常程度比较轻，90%GDM患者生活方式干预后血糖即能维持正常而无须加用药物。但约10%的GDM患者经饮食干预后血糖无法达标，需要启用药物治疗，包括某些口服降糖药和胰岛素，而中国目前仍首先推荐胰岛素治疗。胰岛素的选用要结合患者血糖特点，如单纯餐后血糖高，可选用餐前注射短效胰岛素或速效胰岛素类似物；如单纯空腹血糖升高，可选用睡前中效胰岛素，如同时晚餐前血糖高，可加用早餐前中效胰岛素或睡前长效胰岛素。胰岛素使用方法可采用：一日2次注射（早、晚餐前中效胰岛素或主餐前短效胰岛素或速效胰岛素类似物联合睡前中效胰岛素或长效胰岛素类似物）；一日多次注射（三餐前短效胰岛素或速效胰岛素类似物及睡前中效胰岛素或长效胰岛素类似物治疗）；胰岛素泵治疗是最符合生理要求的胰岛素治疗，方案为基础胰岛素联合餐前超短效/短效胰岛素。若孕前采用胰岛素泵治疗才能控制血糖或妊娠期多次注射方案控制血糖不理想的妇女，可考虑使用胰岛素泵治疗，胰岛素泵可更快、更平稳地控制GDM和糖尿病合并妊娠患者的血糖，并可减少低血糖的发生，其临床应用效果优于传统的胰岛素多次皮下注射方式。由于妊娠期餐后血糖升高明显，一般不常规使用预混胰岛素控制血糖。应根据对妊娠妇女血糖监测结果，制定个体化的胰岛素治疗方案。Nachum等观察了每日2次和每日4次胰岛素注射治疗对母体血糖控制和分娩结果的影响。结果发现，每日4次胰岛素注射较每日2次胰岛素注射能更好地改善母体糖代谢状态，而且不增加新生儿和母亲低血糖等的危险性。Piazze等发现，血糖控制在正常范围、代谢纠正的情况下，胎儿肺成熟正常。

常用胰岛素制剂：①速效人胰岛素类似物，门冬胰岛素已在我国被批准可用于妊娠期，特点是起效迅速（10～15min），60～90m in作用达峰值，有效作用时间短（4～6h），降低餐后血糖作用强，不易发生低血糖反应，适于控制餐后血糖水平。②短效胰岛素，特点是起效快（15～60m in），2～4h作用达峰值，有效作用时间5～8h，皮下、肌内及静脉注射使用均可，静脉注射后血糖迅速下降，半衰期为5～6m in，可用于糖尿病酮症酸中毒的抢救。③中效胰岛素，特点是起效慢（2.5～3h），5～7h作用达峰值，有效作用时间长（13～16h），降糖强度比短效胰岛素弱。④长效胰岛素类似物，我国已批准地特胰岛素用于妊娠期，起效时间3～4h，无明显血药峰值，作用持续时间长达24h。长效胰岛素类似物和中效胰岛素均可作为基础胰岛素。胰岛素一般从小剂量开始［总量0.3～0.8U/（kg·d）］，用量需要根据血糖和糖化血红蛋白及个体对胰岛素的敏感性来调整，在妊娠中晚期特别是32～36周胰岛素需求量达到高峰，妊娠36周后稍下降。妊娠期应注意自我血糖监测，必要时可进行持续血糖监测。

2）口服降糖药物治疗：我国《妊娠合并糖尿病诊治指南》（2014年版）中提到，目前口服降糖药物二甲双胍和格列本脲在GDM孕妇中应用的安全性和有效性不断被证实，但我国尚缺乏相关研究，且这2种口服降糖药均未纳入我国妊娠期治疗糖尿病的注册适应证。但考虑对于胰岛素用量较大或拒绝应用胰岛素的孕妇，应用上述口服降糖药物的潜在风险远远小于未控制的妊娠期高血糖本身对胎儿的危害。因此，在知情同意的基础上，部分GDM孕妇可慎用。

格列本脲：是目前临床应用最广泛的治疗妊娠糖尿病的口服降糖药，其作用靶器官为胰腺，99%以蛋白结合形式存在，极少通过胎盘屏障。目前临床研究显示，妊娠中、晚期妊娠糖尿病孕妇应用格列本脲与胰岛素治疗相比，疗效一致，但前者使用方便，且价格便宜。但用药后发生子痫前期和新生儿黄疸需光疗的风险升高，少部分孕妇有恶心、头痛及低血糖反应。

格列本脲用量开始2.5mg，轻症者1.25mg，早餐前或早餐及午餐前各1次，以后每隔1周按疗效调整用量，一般用量为每日5～10mg，最大用量不超过每日15mg。

二甲双胍：双胍类降糖药物因能增加胰岛素的敏感性而提高外周组织对葡萄糖的利用，抑制肝糖输出，减少肠道对葡萄糖的吸收和降低游离脂肪酸等作用，在糖尿病诊治的各国指南中均列为首选用药。妊娠糖尿病以胰岛素抵抗为特征，因此胰岛素增敏剂是一种合理的选择。目前的资料显示，二甲双胍应用于妊娠早期对胎儿无致畸性，且在多囊卵巢综合征的治疗过程中对早期妊娠的维持有重要作用。由于该药可以透过胎盘屏障，妊娠中、晚期应用对胎儿的远期安全性尚有待证实。

二甲双胍应从小剂量开始使用，根据患者状况逐渐增加剂量。通常起始剂量为0.5g，每日2次；或0.85g，每日1次；随餐服用。每周增加0.5g，或每2周增加0.85g，逐渐加至每日2g，分次服用。最大剂量可至每日2.55g（即每次0.85g，每日3次）。

3.妊娠期血糖监测

（1）血糖监测：使用毛细血管血糖仪便于妊娠妇女通过测定毛细血管全血血糖水平进行自我血糖监测。新诊断的高血糖妊娠妇女、血糖控制不佳及妊娠期使用胰岛素治疗的妊娠妇女每日监测7次血糖（三餐前＋三餐后2h＋夜间血糖）；血糖控制稳定者，至少每周进行血糖轮廓试验1次；血糖控制不理想或正在调整胰岛素剂量的妊娠妇女可采用连续动态血糖监测。由于怀孕时红细胞更新的改变可降低孕期正常HbA1c水平，怀孕时HbA1c的目标是6%～6.5%，＜6%可能是合适的（如果不发生明显低血糖能达到），但为预防低血糖，必要时目标可以放宽到＜7%。妊娠期血糖控制目标见表2-3。

表2-3　妊娠期血糖控制目标

（2）尿酮体：如果孕妇处于高烧、感染等应激状态，或食欲不振腹泻时，要同步检查尿酮体及血糖。如果尿酮体阳性，还要进一步区别究竟是高血糖酮症还是饥饿性酮症，因为两者的处理完全不同。

（3）尿常规：如果尿蛋白阳性，提示可能有糖尿病肾病或妊娠高血压综合征；如果尿白细胞阳性，往往提示存在尿路感染。

（4）血压：如果没有特殊情况，每周需监测非同日血压不少于2次。如果合并高血压，至少坚持每日早晚各量1次血压，并要求将血压控制在130/80mmHg以下。

（5）眼底：每3个月查1次眼底，观察有无视网膜病变或原有病变加重。

（6）体重：观察孕妇体重增长是否在一个正常范围内。一般来说，整个孕早期（12周以内），孕妇体重增加应小于2kg；孕中、晚期，每周孕妇体重增加0.3～0.5kg为宜。

（7）胎儿发育：分别在孕18周、28周、32周和36周进行常规B超检查，以观察胎儿生长是否符合孕周，判断胎儿是否有发育畸形。

（8）胎心、胎动：妊娠6个月以后，即可用胎心听诊器在腹部听到胎儿的心跳声，胎儿心跳比成人要快，在120～160次/m in，若平时持续高于160次/m in或低于110次/m in，均属异常。妊娠16～20周，开始出现胎动，胎动频率30～40次/12h或3～5次/m in属于正常。如发现胎动≤3次/h，12h胎动≤10～20次则为异常，往往提示宫内缺氧。

4.围生期处理

（1）分娩时机：妊娠糖尿病的孕妇，无须使用胰岛素治疗血糖可控制达标者；如无母儿并发症，在严密监测下可至预产期分娩；若到预产期仍未临产者，可终止妊娠。出现并发症者，如伴血管病变、合并重度子痫前期、严重感染、胎儿生长受限、胎儿窘迫，应及早抽取羊水，了解胎肺成熟情况，并注入地塞米松促胎儿肺成熟，胎儿肺成熟后可在预产期前终止妊娠。

糖尿病合并妊娠的妇女，在妊娠36周以前早产儿死亡率较高，36周以后逐渐下降。但36周以后死胎发生率明显增加，38周后急剧上升，故选择适宜的分娩时间较为重要。一般应在妊娠35周左右住院待产。如果尿雌三醇（E3）无下降，催产素应激试验阴性，即使卵磷脂/鞘磷脂达到2，仍可维持妊娠，尽可能延缓到37周后分娩。如果催产素试验阳性，E3下降达50%左右，卵磷脂/鞘磷脂达到2则应立即终止妊娠。卵磷脂/鞘磷脂＜2，除非催产素应激试验明显阳性，E3迅速下降，否则不考虑中止妊娠。如果无条件监测上述指标，可根据White分级来决定分娩时间，White分级根据糖尿病病情严重性与发病年龄、病程、有无血管病变等共分为10级，分级标准见表2-4。A级为不伴其他并发症者，于39周后可终止妊娠，不宜妊娠过期，有并发症者适当提前。B～D级者应于36～37周时终止妊娠，B级者不应在38周后分娩，D级者应于37周左右分娩，F级及R级者更应根据情况分别处理。

表2-4　White分级

（续表）

（2）分娩方式：进行阴道分娩的妊娠妇女在产程中应密切监测血糖、宫缩、胎心率变化。发生下列情况时，可考虑剖腹产：①骨盆比例失调，相对性头盆不称、胎位不正。②妊娠期血糖控制不佳、明显的巨大胎儿（特别是估计胎儿体重≥4 250g）。③前置胎盘。④以前有剖腹产史。⑤引产不成功尤其是病情较重者。⑥糖尿病伴严重微血管病变者。⑦既往有死胎、死产史者。⑧产程长进展不顺利者。

（3）分娩前后注意事项。

1）分娩时母体高血糖会增加新生儿低血糖、胎儿窘迫、异常胎心率及胎儿窒息的风险，故分娩时每小时测定毛细血管全血血糖，血糖应控制在4.0～7.0mmol/L。手术前后、产程中、产后饮食未恢复正常期间应根据其空腹血糖水平及每日胰岛素用量，改为小剂量胰岛素持续静脉滴注，在手术前一日停止应用晚餐前精蛋白锌胰岛素，手术日停止皮下注射胰岛素。同时检测血糖、酮体、电解质、血气分析及肝肾功能等，保证孕产妇足够的能量供应，防止糖尿病酮症酸中毒发生，保持血容量及电解质代谢平衡。

2）分娩时间过长，血糖波动较大，可静脉补充葡萄糖，按4～6g糖加1U胰岛素比例补液，勿使血糖低于5.5mmol/L。

3）分娩后因胎盘激素下降，体内抗胰岛素物质迅速减少，大部分妊娠糖尿病患者在分娩后即不再需要使用胰岛素，仅少数患者仍需胰岛素治疗。胰岛素用量应减少至分娩前的1/3～1/2，并根据产后空腹血糖值调整用量。多数在产后1～2周胰岛素用量逐渐恢复至孕前水平。3～6周后应根据血糖值再调整胰岛素用量。

4）胎儿出生后不论体重大小都应按早产儿处理，应注意低血糖、呼吸窘迫综合征等。为防止低血糖，母亲应在产后20m in开始定期摄入50%葡萄糖，多数在产后6h内恢复正常，提倡母乳喂养，哺乳期母亲不应口服降糖药，而应用胰岛素控制血糖。

5）对于T1DM孕妇，应在产后3～6个月筛查是否存在产后甲状腺炎。

5.产后护理支持母乳喂养。由于妊娠期糖尿病可能预示着存在未经诊断的2型糖尿病或糖尿病前期，因此应在产后6～12周对这些人群进行筛查，并在此后每1～3年筛查1次。产后会出现胰岛素敏感性短暂升高，并在随后1～2周恢复正常，在此期间，应注意及时调整胰岛素剂量。

【预后及随访】

1.预后妊娠糖尿病的妇女及其子代以后发生糖尿病的风险增加，妊娠糖尿病妇女产后患T2DM的相对危险度为7.43（95%CI：4.79～11.51），但通过改变生活方式和药物治疗，可使妊娠糖尿病妇女发生糖尿病的比例减少50%以上，因此产后应对妊娠糖尿病的妇女及其子代进行随访，指导其母乳喂养、改变生活方式、合理饮食及运动等，并随访其代谢指标及子代生长发育情况。

2.随访

（1）产妇随访：产后应建议产妇改变生活方式，合理饮食及适度运动，控制体重。对妊娠期糖尿病患者应在产后6～12周行OGTT及HbA1c测定以进行确诊试验，明确有无糖代谢异常并进行分类诊断。对空腹血糖异常和糖耐量异常的妇女应定期随访检查。对糖尿病的妇女做好宣教，指导糖尿病饮食及血糖监测，若其未来仍有妊娠计划还应做好孕前宣教并提醒其孕前检查注意事项，并在内分泌专科医师的指导下必要时予以降糖药物治疗。检查结果正常的妇女，每年检查1次，以及时发现糖代谢异常情况。无条件进行OGTT的地区，亦可用HbA1c和果糖胺代替，追踪病情或筛查高危人群。有条件的产妇至少每3年随访1次，测定血糖、血脂、胰岛素等指标，并进行身高、体重、腰围及臀围测定，检测代谢指标变化。

（2）子代随访：对子代应进行身长、体重、头围、腹围、血糖等的测定，并随访其血脂、生长发育、代谢指标、心脏情况。

（吴一鸣　秦利　蔡洁）