细胞激活后信号转导的负性调控机制

B细胞遭遇抗原刺激后被激活,会进入一个快速增殖阶段。一个激活的B细胞每6小时会分裂一次,其中一部分最终分化为浆细胞,产生足量的抗体用以清除抗原。但当体内的抗原逐渐被清除将尽时,B细胞的负性调控发挥主导作用,表现为B细胞增殖速度减缓,并且大多数B细胞会进入一个凋亡程序。这一部分主要介绍B细胞活化的负性调控机制。

(一)由CD22分子介导的负性调控

CD22表达在m IgM+和m Ig D+的静息B细胞表面。CD22胞质区含免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif,ITIM),是一个抑制性细胞表面受体分子。CD22能够识别N-连接糖基上的唾液酸糖结合物(sialoglycoconjugate)血清糖蛋白和其他细胞表面的N-羟乙酸基甘露糖胺丙酮酸残基,且可作为黏附因子。B细胞的活化,激活的酪氨酸激酶促使CD22的ITIM酪氨酸磷酸化,招募带有SH2结构域的酪氨酸磷酸酶如SHP-1,结合在CD22的胞质段。SHP-1能够作用于邻近的信号转导复合物上的p Y,使之脱磷酸化。因而,CD22表现出对BCR活化信号的抑制。

BCR信号转导通路因BCR的成簇交联被激活。在这一过程,许多参与BCR信号转导的蛋白分子被酪氨酸蛋白激酶磷酸化;同时磷酸酶也在不断对这些信号分子进行去磷酸化,从而抑制B细胞的过度活化。当抗原的水平开始下降,受体介导的酪氨酸激酶活性开始下降,负性调控即占据了主导作用。

CD22作为一个对B细胞激活起负性调控的分子,它的存在和活性保证了当抗原不再结合BCR时,BCR的胞内转导信号能够受到抑制。在CD22敲除小鼠中,B细胞激活的水平是上升的,并且随着年龄的增长,其自身免疫的水平也上升。

(二)由FcγRIIb受体介导的负性调控

FcγRIIb(CD32)是表达于B细胞表面、在胞质段有ITIM基序的又一抑制型受体。FcγRIIb受体识别和结合IgG抗体的Fc段。当抗原特异性IgG抗体与抗原形成免疫复合物,交联FcγRIIb受体与BCR时,FcγRIIb信号转导通路被激活。FcγRIIb受体胞质段ITIM磷酸化招募SHIP。SHIP抑制PI3K的作用,水解PIP3为PIP2,使BTK和PLCγ2无法与PIP3结合,阻碍了这两个重要信号转导分子的膜定位和完全活化,因而对BCR转导的活化信号起抑制作用。FcγRIIb受体对BCR信号转导发挥抑制作用的前提是,机体免疫系统已产生大量抗原特异性IgG抗体。抗原与抗原特异性IgG抗体形成免疫复合物,通过交联BCR及FcγRIIb受体,来抑制抗原特异性B细胞的持续和过度活化,促使免疫系统恢复稳态。因此,FcγRIIb受体介导的负性调控对维持机体体液免疫应答的平衡起重要作用。

(三)B-10 B细胞介导的负性调控

目前,发现一新的B细胞群(调节性B细胞),其受刺激后通过分泌细胞因子IL-10参与调节炎症性免疫应答。研究发现,在实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型(EAE)中,分泌IL-10的B细胞能够减弱自身免疫性疾病多发性硬化症的症状。IL-10作为一种细胞因子,能够下调多种免疫系统的细胞功能。但是,对于这种分泌IL-10的B细胞是否代表了B细胞发育成熟过程中的一个独立类群,尚不清楚。目前认为这一类细胞在免疫应答中能够限制及控制炎症反应,缓解炎性症状,但还需进一步明确其在B细胞发育谱系中的位置和相互之间的关系。

最新研究表明,增加调节性B细胞的数量能够阻碍宿主抵御感染,并且通过使静息状态的CD4+T细胞转变为调节性T细胞来促进肿瘤生长和新陈代谢。还有研究证明,IL-35也能够诱导产生调节性B细胞,并且促使它们转变为一种新的调节性B细胞亚型,同时产生IL-35和IL-10。在葡萄膜炎自身免疫疾病模型小鼠中,当IL-35敲除或缺陷时,内生的调节性B细胞的数量减少,且葡萄膜炎的症状表现更加严重。如果外源性输注由IL-35诱导产生的调节性B细胞,则葡萄膜炎受到抑制。其机制主要是通过抑制针对病原体的辅助性T细胞,包括Th17和Th1细胞,而促进调节性T细胞的扩散。在B细胞,IL-35主要通过其包含了IL-12Rβ2和IL-27Rα亚单位的IL-35受体激活STAT1和STAT3。这一研究提示,IL-35不仅能够诱导产生自身存在的调节性B细胞,还能产生一种IL-35+调节性B细胞。目前关于调节性B细胞对B细胞信号转导的负性调控作用,对自身免疫性疾病以及炎症性疾病的治疗有十分重大的意义。