一、制药卫生的意义
药品质量的性质是安全、有效、经济、稳定和均一。因此，在药物制剂的过程中，不仅要保证药物的疗效，更要保证药品没有微生物的污染。直接注入人体的、创伤表面的、眼睛、手术的无菌产品应该不含有活的微生物；口服的药物可以有一定的微生物，但不能含致病菌。
二、药品的卫生标准
1．制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂 应符合无菌检查法规定。
2．口服给药制剂
（1）细菌：每克不得过1 000cfu。每毫升不得超过100cfu。
（2）真菌和酵母：每克或每毫升不得超过100cfu。
（3）大肠埃希菌：每克或每毫升不得检出。
3．局部给药制剂
（1）用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂：应符合无菌检查法规定。
（2）耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂：
1）细菌：每克或每毫升或每10cm2不得超过100cpu。
2）真菌和酵母：每克或每毫升或每10cm2不得超过10cpu。
3）金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌：每克或每毫升或每10cm2不得检出。
4）大肠埃希菌：鼻及呼吸道给药的制剂，每克或每毫升或每10cm2不得检出。
（3）阴道、尿道给药制剂：
1）细菌：每克或每毫升或每10cm2不得超过100cfu。
2）真菌和酵母：每克或每毫升或每10cm2应小于10cfu。
3）金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白念珠菌：每克或每毫升或每10cm2不得检出。
（4）直肠给药制剂：
1）细菌：每克不得过1 000cfu。每毫升不得超过100cfu。
2）真菌和酵母：每克或每毫升不得超过100cfu。
3）金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌：每克或每毫升不得检出。
（5）其他局部给药制剂：
1）细菌：每克或每毫升或每10cm2不得超过100cfu。
2）真菌和酵母：每克或每毫升或每10cm2不得超过100cfu。
3）金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌：每克或每毫升或每10cm2不得检出。
4．含动物组织（包括提取物）的口服给药制剂 每10g或每10ml不得检出沙门菌。
三、药品生产环境卫生的控制方法
（一）药物制剂对生产环境的卫生要求
GMP是药品生产和质量全面管理监控的通用标准，我国现行的GMP为2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，自2011年3月1日起施行的。我国的GMP对制剂的生产厂房与设施、物料与卫生等均作了明确规定。
药品生产企业必须有整洁的生产环境，药厂应设在环境安静、空气洁净的地区，周围无污染源。厂区内的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染。生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，生产区和生活区严格分开，不得互相妨碍。
（二）药物制剂生产的空气洁净度要求
1．洁净室的净化标准 洁净室是指应用空气净化技术，使室内达到不同的洁净级别，供不同目的使用的操作室。洁净室的净化标准主要涉及尘埃和微生物两方面，目前，国际上尚无统一的标准。美国、英国、德国、日本等及我国都各有本国的等级标准。空气中的悬浮颗粒物大多小于10μm，而且粒度分布在4μm附近及1μm以下出现峰值，因此将0．5μm及5μm作为划分洁净度等级的标准。
我国现行GMP中规定的空气洁净度等级标准如表2－1所示。
表2－1 空气洁净度等级标准
续 表
注：除工艺对温湿度有特殊要求外，洁净室温度一般控制在18～26℃，相对湿度为45％～65％
注意：同级别洁净室尽可能安排在一起，不同级别洁净室之间应按洁净度等级依次相连，且相对保持不小于10Pa的正压差以防止低级洁净室的空气逆流到高级洁净室，门的开启方向朝着洁净度级别高的房间
应当对微生物进行动态监测（表2－2），评估药品生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。
表2－2 洁净区微生物监测的动态标准
注：表中各数值均为平均值
2．无菌制剂对生产车间洁净度的要求
（1）A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0．36～0．54m／s（指导值），应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作区或手套箱内，可使用较低的风速。
（2）B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
（3）C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低的操作洁净区。
3．不同制剂对生产环境的空气洁净度要求 如表2－3和2－4所示。
表2－3 最终灭菌产品的生产操作环境
续 表
表2－4 非最终灭菌产品的生产操作环境
案例——想一想
维生素C片生产车间的空气洁净级别应是什么？
四、空气洁净技术
空气洁净技术是指为创造洁净空气环境而采用的空气调节技术。它的任务是研究并采取有效措施，控制生产场所中空气的尘粒数和细菌污染程度以及保持适宜的温湿度，以防止空气对产品质量的影响。
药品的质量是指药品的安全性、有效性、稳定性等诸多方面。药品的安全性又包括药品本身的安全和异物污染引起的各种不良影响等。空气洁净技术主要是针对后者而采取的一种有效措施，对药品质量的提高有着重要意义。
洁净空气在洁净室内的流动形式有层流式和非层流式之分。
（一）层流空气洁净技术
层流指空气流线方向单一，呈平行状态。层流的优点表现为：①空气呈层流形式运动，室内悬浮粒子均在层流层中直线运动，可避免悬浮粒子聚结成大粒子而沉降，室内空气也不会出现滞留状态。②室内新产生的污染物能很快被层流空气带走，即有自行除尘作用。③可避免不同粒径大小或不同药物粉末的交叉污染，降低废品率。
1．垂直层流洁净 是以送风口布满顶棚，地板全部做成回风口，使气流自上而下地流动以净化空气的方式（图2－1）。
2．水平层流洁净 是以送风口满布一侧壁面，对应壁面为回风墙，气流以水平方向流动以净化空气的方式（图2－2）。
图2－1 垂直层流
图2－2 水平层流
（二）非层流空气洁净技术
非层流指气流以不规则的轨迹进行流动，习惯上又称紊流（图2－3）。
此种洁净方式是送风口和回风口只占洁净室断面的很小一部分，送入的洁净空气扩散到全室，使含尘空气被洁净空气稀释而降低粉尘浓度，以达到净化空气的目的。一般根据送、回风口的布置形式及换气次数可达到不同的洁净度。
图2－3 非层流
五、空气滤过
空气中粒子大小多在2μm左右，这些粒子由于空气的对流与布朗运动，长期悬浮在空气中，细菌大小一般在1μm左右，它们大部分都附着在空气中的微粒上，因此制药生产车间内空气洁净方法多采用空气滤过法。空气滤过法是指含有粉尘的空气通过空气滤过器进入室内时，粉尘被吸附或截留而与空气分离的方法，是除去空气中微生物的一种有效措施。
（一）空气滤过器的分类
根据滤过器的效率，分为初效、中效、高效滤过器（图2－4～2－6）。
图2－4 初效滤过器
图2－5 中效滤过器
图2－6 高效滤过器
1．初效滤过器 主要滤除粒径大于5μm的悬浮粉尘，通常设在上风侧用于新风滤过，因此也叫预滤过器。初效滤过器一般采用易于拆卸清洗的板型或袋型，其滤材使用的是金属丝网、粗孔聚氨酯泡沫塑料、化学纤维等。
2．中效滤过器 主要滤除大于1μm的尘粒，一般置于高效滤过器之前，用于保护高效滤过器。中效滤过器多采用可拆卸清洗的袋型，其滤材主要用中细孔泡沫塑料、玻璃纤维等。
3．高效滤过器 主要滤除小于1μm的尘埃，一般装在通风系统的末端，在中效滤过器的保护下使用。其滤材用超细聚丙烯纤维或超细玻璃纤维，呈折叠状固定在滤框中，过滤效率高、阻力大，安装时正反方向不能颠倒。
（二）空气滤过器的选择与应用
（1）根据净化要求先确定末端滤过器，然后再选择起保护作用的前级滤过器。
（2）末端滤过器要性能可靠，初级滤过器要价格便宜，便于更换清洗。
（3）初、中效滤过器应根据实际生产情况，定期进行清洗，检查过滤网有无破漏，如有破漏要及时更换。
（4）滤过器的实际送风量若降至原风量的70％，则需更换滤过器。
课堂讨论
请同学们说一说：家里所用的空调和我们制药企业生产车间空调一样吗？为什么？
案例——做一做
观看空气净化系统视频，请说明空气净化系统的功能有哪些。
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