纳米技术为肿瘤研究和治疗带来巨大希望

◎Randy L. Scherer，Hanako Kobayashi，Kimberly Boelte，P. Charles Lin

9.3.1 纳米技术

纳米技术(nanotechnology，或“nanotech”)是新的应用科学领域，其目标是在原子和分子范畴解决问题。纳米技术是一个非常多样化和多学科领域，从常规物理器件扩展到基于分子自组装的完全新型策略，发展0.1nm到几百纳米的新型材料。1nm是10-9m，相当于最小原子——氢原子的10倍左右，约为人头发宽度的1/80000。正如理查德·费曼的一句名言:“有足够的空间在下方”［1］。预示纳米技术有可能在纳米范围内创造出新材料和设备，广泛应用于医药、电子和能源生产。

人体细胞的直径为10000～20000nm。细胞的增殖和复制在纳米范围内进行，由此证明生物学中需要将以分子为基础的科学转化为与生物分子的大小相匹配的机器或设备。设计这样大小的设备，在每一个可以想象的行业中都有许多优势。如计算机芯片产业，通过减小体积和增加每个芯片上晶体管的数量已经大大加快了运算速度。因为光刻技术的改进，关键元件缩小到100nm左右是完全可能的，这样可以明显地降低生产成本。控制性化学刻蚀有助于纳米孔过滤器的发展，制成15～12000nm孔径的聚碳酸酯板材，能够阻止细菌甚至病毒通过。这些纳米晶体不仅作为特定细胞的生物学标记，还可用于开发下一代的白色发光二极管［2］。

9.3.2 纳米颗粒及其平台

纳米颗粒是应用有机聚合物或无机元素制备的，根据其具体成分和形状不同，表现出独特的物理和化学性质(图9-5和表9-1)。目前，有6个不同类型的纳米分子:脂质体、树状体、碳纳米管、量子点、磁性纳米颗粒和金属纳米颗粒［3］。

(1) 脂质体

脂质体是纳米级层状磷脂双层囊泡，是迄今研究最广泛的纳米颗粒平台。脂质体依据大小和层数分类，划分成多、寡或单层结构。由于双亲性质，使其运送亲水性药物时在其包裹含水内部，而运送疏水性药物时则溶解到其膜内。脂质体是由生物惰性材料制成，具有良好的循环、渗透和扩散特性，不会造成额外毒性或抗原反应。脂质体表面被配体和(或)聚合物修饰，进而增加其运送特异性，通过增加与靶细胞的相互作用，增加运输的优势［4］。

(2) 树状体

树状体被明确定义为高度支化的合成聚合物大分子，其架构包括核心、内部区域以及众多的末端，这些末端决定其特征。树状体可以使用多种化学成分合成，这些化学组成决定它们的球形纳米架构、分散性和表面功能。树状体结构可以用收敛和发散的方法制成一个复杂的树突状结构，具有不同的溶解度和生物活性。树状体通过内吞作用转运进入和通过细胞，因此可通过化学修饰其多种末端基团，使其成为药物和成像诊断试剂的理想载体［5］。

(3) 碳纳米管

碳纳米管(CNT)形成同轴石墨片卷结构，根据结构可分为由单层石墨卷曲的圆柱形管组成的单壁CNT，或多层石墨烯组成的多壁CNT。CNT具有优异的机械和电学性能，还是高效的热导体，这也是为什么它们往往使用在生物传感器中。碳纳米管具有水溶性能，使其作为药物载体和组织修复支架的材料，还是具有诊断、运输和靶向运送药物功能的平台［6］。

图9-5 当前纳米平台

注: (A)有机纳米颗粒:从左至右为脂质体、树状体、碳纳米管;(B)无机纳米颗粒:从左至右为量子点、磁性Fe Ox纳米颗粒、黄金纳米颗粒(引自:Trendsin Biotechnology)。

表9-1 纳米颗粒的商业应用举例

(4) 量子点

量子点(QD)是胶体荧光半导体纳米晶体，由化学元素氦、铀或锂、硼元素组成的内管所构成。量子点生物成像优于有机荧光。与传统的荧光相比，量子点可提供更亮的信号，具有更好的耐光性和耐化学降解性能，可吸收紫外线到近红外(NIR700～900nm)的光谱，荧光寿命长( ＞ 10ns)，发射光谱窄(通常20～30nm的半高全宽)，有效Stokes偏移大，可融入多功能纳米颗粒。近期量子点表面修饰的发展，使其可与生物分子如多肽和抗体等进行连接，使修饰的量子点可应用于肿瘤成像和治疗。所以，量子点已成为良好的成像和生物标记检测的理想制剂［7］。

(5) 磁性纳米颗粒

磁性纳米颗粒由无机纳米颗粒内核和生物相容性表面所组成。已研究多种磁性材料，然而，多数研究集中在超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPION)。SPION的物理特性使其成为非常理想的制剂，用于生物检测标记生物分子和磁共振造影剂。在生物相容性内核上使用合适的表面功能，使其主动靶向并具有内置成像能力。磁性纳米颗粒已被Endorem、Lumiren、FeridexⅣ广泛评估。下一代的磁性纳米颗粒结合纳米内核、新型涂层材料和表面功能，以提高其特异性［8］。

(6) 金属纳米颗粒

金属纳米颗粒是由铁、金、钴、镍和铂金组成，可以制成不同的几何形状，如纳米球、纳米壳、纳米棒或纳米笼。然而，这些材料因其化学不稳定性，故其生物应用被忽视。生物相容性的涂料如黄金和二氧化硅，在水和氧气存在时形成氧化层，起到保护这些材料的作用。黄金纳米颗粒传感器具有突出优势，因为其可以被如光吸收、荧光和电导体等多种技术检测。最近新出现双金属纳米颗粒，是两种化学剂的相互作用，会产生更好的稳定性。现在正在研究这些纳米颗粒在光热消融治疗中的潜在用途［9］。

9.3.3 肿瘤纳米技术

肿瘤纳米技术是一个新领域，其结合了生物学、化学、工程学和医学，目的是设计出分子大小的工具，能够利用细胞和分子的组成去诊断和治疗。这一领域预计将使肿瘤治疗发生重大进展。定位纳米颗粒可通过应用显像剂、选择性标记诊断肿瘤类型并大大提高检出率，通过选择性地运送化疗药物到肿瘤部位以治疗肿瘤，明显提高其应用前景。

(1) 用于肿瘤诊断的纳米颗粒

肿瘤早期检测是有效治疗的关键。因此，重点发展用于检测肿瘤的纳米生物传感器。生物传感器是指结合生物材料(如组织、细胞受体、抗体)、生物衍生材料(如重组抗体、蛋白质工程、寡核苷酸适配子)，或与一个被称为“传感器”的信号转换装置有关的仿生器件(如合成催化剂、配体组合、印迹聚合物)等的分析装置，可以是光学的、电化学的、测温压电磁或微机械的［10］。生物传感器技术在肿瘤检测中的应用比其他分析方法具有多种优势，如检测速度快、多靶标分析、自动化、诊断成本较低，以及可进行床旁及时(point-of-care，POC)检测等，因此它是实现新的更高效的分子诊断策略。

纳米生物传感器设计的最终目标是尽可能早期识别肿瘤，最好仅需要少数几个细胞［11］。为实现这个目标，必须在疾病的各个阶段进行蛋白质组学分析、遗传学分析和常规研究，以识别和验证特定的生物标记。同时能够在异质体中识别“目标”生物标记，这可能如同整个细胞一样复杂，也可能像一个单分子那样简单［12］。纳米技术平台与新生物标记的联合是提供有关肿瘤存在和肿瘤发生阶段相关临床信息的技术系统。

现已知道，抗体、DNA和蛋白质等生物体可被排列在纳米材料的顶部。例如，目前正在开发的新型抗体阵列，就是将抗体有序地放置在固体支持物上，然后通过结合在已知位点上去识别抗原。也可以反过来，纳米材料表面包埋抗原，作为抗体探测器［11］。特定的生物标记绑定到如抗体等生物体的纳米悬臂顶端，可以改变材料的电子和光学性质，且可以非常精确地检测。例如Panchapakesan展现了一个这样的例子，使用光刻技术建立多个抗体附着在碳纳米线上的生物传感器(图9-6)。一旦抗原结合，就可以通过栅极晶体管进行测量电学性能、电流变化，因此可以对多个肿瘤标记进行实时快速检测［11］。Panchapakesan提出了另一种模式生物传感器，通过结合生物纳米悬臂表面上的特定靶标检测特定的肿瘤生物学标记(图9-7)。悬臂应力的细微变化可以通过应用位置敏感激光器监控反射光线远离纳米悬臂表面的距离。当一种生物标记结合至悬臂上的特异靶标，发生自由能变化，导致悬臂的弯曲和反射光角度的改变［11］。它也有可能纳入携带多个肿瘤标记的数千个悬臂，可以同时测试每个样品的广谱蛋白库，从而节省资金和分析时间。

图9-6 一个纳米技术为基础的芯片检测肿瘤细胞表面标记的多种成分

注: 碳纳米管被附着在联络网上，并采用各种肿瘤蛋白质的特异性抗体标记(每种彩色圆点代表一种蛋白质)。蛋白质选择性附着后，可用设备测量电流变化，从而检测特定肿瘤细胞。

图9-7 纳米悬臂装置的表面有各种抗体标记

注: 当肿瘤蛋白质(绿色圆点)与表面抗体相互作用时，重压之下悬臂弯曲，导致设备的自由能改变，完成一个特定蛋白质的信号检测。

纳米线和悬臂纳米机械阵列可用于大规模、快速多路复用技术，而不用标记生物分子。换句话说，这些悬臂可检测肿瘤中非常重要的多种生物分子。纳米阵列能够同时探测多个靶标或大量分子，被用于肿瘤诊断和预后判断的蛋白质谱分析，还可用于监测治疗效果［12］。悬臂式传感器可以在纳升和皮升水平用来分析体液，因此可在单个蛋白质、DNA或细胞水平进行肿瘤诊断。为显像而制作的纳米颗粒也可用于肿瘤检测。

1) 肿瘤分子成像:分子成像通常包括二维或三维成像以及因时量化，采用的技术包括放射性示踪剂/核医学成像、磁共振成像(MRI)、磁共振光谱(MRS)、优化成像、超声等。靶向肿瘤细胞表面表达的受体或蛋白的分子成像正成为临床肿瘤学的一个主要研究领域，尤其是用于肿瘤早期阶段的检测，以及用于确定诊断和治疗方法。生物工程纳米颗粒的最新进展较传统制剂具有许多独特的优点，如纳米颗粒具有很大表面积，以适应多种不同功能显像剂［2］。这些纳米颗粒也有固有的特性，如顺磁性、荧光发射和散射可见光能力，也可用于临床肿瘤的传统成像筛检。

光学成像(OIM):是一种成本相对较低、可评价多种体内过程的方法。已开发多种不同的荧光探针，如标记靶细胞表面的受体、酶生物分布、蛋白质功能和基因调控［13］。肿瘤研究中采用OIM进行无创性检测肿瘤，近红外光谱荧光探针其在组织内具有低吸收和散射低的特性［13］。由于量子点纳米颗粒的优越荧光和物理性质，最近已经用于众多体外和细胞检测。虽然光学成像不是经常用于临床成像，但是其提供了一个低成本的研究工具。

已设计荧光标记的基板，或因为接近荧光团而淬火，或因为福斯特共振能量转移(FRET)用来淬灭经蛋白剪切，从而增强荧光信号［13］。大多数基于FRET的探针都建立在聚合物支架上，如树枝状，可改善循环时间，提高溶解度，并允许多个荧光附件。谢勒等人最近开发的MMP-7量子点探针具有定量、灵敏度高等特点，用以检测小鼠肿瘤模型的转移癌［14］。在这些试剂中，荧光传感器被FRET“沉默”用作参考荧光，其共振吸收带与圈传感器荧光发射重叠。传感器通过MMP-7-裂解肽与树状载体连接。传感器参考率和肽的构象调整可修改试剂的灵敏度和信号背景比，从而优化其在体内的表达性能［14］。

磁共振成像(MRI):是一个功能强大的无创性成像方式，广泛用于世界各地的医院和临床中心。MRI是基于某些核的相互作用，也与周围组织的外加磁场有关。为提高组织之间的对比度，已开发新型造影剂。传统使用的造影剂是以钆(GD)为基础，在临床MRI用以检测肿瘤以及评估肿瘤组织的物理特性［13］。最近，已开发新的造影剂，如钆、含脂体/胶束和SPIONs［8］，这些新的造影剂有较高的弛豫。此外，针对效能更好，可实现在纳米颗粒的表面包被配体/抗体/蛋白。MRI的主要缺点是其固有的灵敏度低，未来发展新型造影剂能够靶向定位细胞，可能会大幅增加MRI信号和促进分子MRI在医学领域的应用。

超声:由于其安全、成本低、易用性和广泛可用性，超声检查是临床最常用的成像方式。超声造影取决于声速、衰减、散射和成像算法［15］。超声造影剂一般都是小的形式，声学活跃，颗粒直径范围从几百纳米到几微米。

随着微泡造影剂的引入，超声诊断已进入一个新的时代，允许动态地检测组织中大血管和微血管内的血流。由于组织是几乎不可压缩而气体是可压缩的事实，在交替的压力波超声束下使微泡扩大和收缩［15］，通过操纵微泡壳的化学性质或将特定疾病的配体共轭至微泡表面来完成其靶向［15］。整合素αvβ3和VEGFR-2(Flk-l/KDR)靶向微泡超声已用于肿瘤功能成像［15］。由于这些微泡过大而无法外渗，靶向必须着眼于进行成像的血管成分的分子变化。

2) 肿瘤转移的纳米成像:肿瘤细胞对其环境反应不同，并通过各种途径侵入周围组织。重要的是要搞明白是什么唤起这些肿瘤细胞，以及如何去适应。因为难以直接观察，很难在体内研究肿瘤细胞的运动性和侵袭性。

由于纳米技术的出色灵敏度和物理性质，可能在体内检测少量肿瘤细胞，甚至单个细胞。例如用量子点标记黑色素瘤细胞，在活体动物直接研究肿瘤细胞外渗［16］。量子点荧光强烈，可稳定显像数周，研究人员能够观察细胞展开的过程。使用量子点可以同时捕获多种颜色，可以跟踪混合在一起的多个分子［17］。在一项研究中，用5种不同的量子点标记肿瘤细胞，然后进行尾静脉注射，利用发射光谱扫描多光子显微镜成功地在肺部观察到肿瘤细胞［16］。在另一项研究中，再次使用5不同的量子点，在小鼠体内同时成像5个不同的淋巴区域［18］。随着技术的进步，将提高对肿瘤细胞转移的理解，并会导致产生更好的诊断和治疗方法。

(2) 纳米技术用于肿瘤治疗

1) 应用纳米颗粒进行靶向治疗:纳米颗粒可以被开发为运输工具，将抗癌药物特异性地运送到肿瘤中。利用纳米微粒靶向给药是肿瘤纳米技术最令人兴奋和重要的临床应用。目前的治疗方法不区分肿瘤细胞与正常细胞，会导致全身毒性和副作用。旨在将抗癌药物运输到靶向肿瘤组织内而设计的纳米颗粒将提供一个平台到达预定的肿瘤组织内，使肿瘤细胞被杀死而不影响正常细胞。这一策略将可以增加有效的药物剂量和减少全身副作用，从而改善患者的生存和生活质量。

纳米颗粒的大小和表面特性使其能有效地将药物运送到肿瘤组织中。纳米颗粒必须有能力长时间保持在血液中流通而不被网状内皮系统所清除［19］。纳米颗粒的设计必须考虑到肿瘤血管的大小、肿瘤浸润的炎症细胞以及肿瘤血管渗漏性等。它们有能力调整自身大小，小到足以逃避网状内皮系统，大到足以防止从毛细血管迅速渗漏，这是它们的一大优势。调节纳米颗粒表面基团的能力也是一个重要因素，因为它可提高循环时间，提供逃避巨噬细胞捕获能力［19］。纳米颗粒的涂层是亲水聚合物，如聚乙二醇，或由亲水聚合物形成的纳米颗粒，这些表面涂层可保护纳米颗粒不被血浆蛋白吸附，还能提高疏水性药物的溶解度。因为至少有40%的化疗药物被组合筛选方案确定为难溶于水，所以用聚乙二醇化提高药物的生物利用度可能产生巨大影响。

操控纳米颗粒的大小和表面特性的能力正导致高度特异性和有效抗癌疗法的发展，如被动和主动靶向策略已用于纳米药物输送系统。在被动靶向中，肿瘤血管及微环境的病理生理特点，使纳米颗粒选择性地在肿瘤组织中累积(图9-8A)［20］。快速增长的肿瘤细胞释放血管生成调节因子，如生长因子和基质金属蛋白酶，导致血管生成高度混乱，从而产生有渗漏缺陷结构的新生血管和淋巴引流受损。纳米颗粒累积的发生机制被称为增强渗透和滞留(enhanced permeability and retention，EPR)效应。这种效应描述了包括纳米颗粒在内的分子量大于50000的大分子选择性地在肿瘤间质累积的能力［19］。

图9-8 利用纳米技术进行靶向治疗

注: (A)被动靶向: 纳米颗粒的大小可能影响其被特异性器官摄取。依赖于新生肿瘤血管的多孔性以及巨噬细胞摄入，肿瘤血管渗漏和EPR效应导致纳米颗粒在肿瘤部位非选择性地蓄积。(B)主动靶向: 在被动靶向基础上，主动靶向使纳米颗粒能够识别靶向细胞的独特表面标签，允许其能够进入细胞和特异性细胞器。主动靶向应该更具特异性和选择性地针对靶向细胞，并可主动输送药物至特定组织。

包围快速细胞的独特微环境也有助于被动靶向。高代谢率，以及由此产生的氧气及其他营养物质的供应减少，导致周围环境不适宜肿瘤细胞过度增殖。肿瘤细胞从糖酵解中获得所需的能量来维持增长，同时也形成酸性环境。p H敏感脂质体在生理p H值为7.4时是稳定的，但当p H值小于生理值时，其分解并释放活性药物［19］。此外，肿瘤细胞释放的独特的酶如基质金属蛋白酶，与转移和细胞存活的机制相关［13］。另一种被动靶向策略——肿瘤活化前体药物疗法，通过使药物与带有一段酶(分解肽)的纳米颗粒共轭，用这些酶运送药物到肿瘤微环境。药物处于非活性状态，肿瘤产生的酶可以使药物在靶位点上裂解从而活化药物［20］。这一策略已用在多柔比星(DOX)与MMP-2的特定多肽序列共轭，在体内观察MMP-2可以有效和特异地使其裂解［19］。

药物输送系统仅仅依靠被动靶向方法，将不可避免地面临特异性的限制。如果将纳米颗粒优先累积在荷瘤器官、肿瘤本身、单个肿瘤细胞或肿瘤细胞内的细胞器，这些限制可以通过加入一个主动靶向制剂被克服。主动靶向是基于相关复合物的直接相互作用，如凝集素与碳水化合物、抗原与抗体、受体与配体(图9-8B)［20］。曾经尝试直接将抗体与药物共轭，但是未能显示出作为靶向运输工具的任何优势［19］。无法将大量的药物分子加载到抗体又不影响其免疫识别，是早期偶联不很成功的原因之一。前面所讨论的一系列纳米平台，在不影响目标成分的情况下大大提高了运送药物的效率。直接将抗体共轭到纳米颗粒的表面，会产生更大的特异性，并增加加载药物数目。墨菲等最近开发的一个整合avfi的靶向纳米颗粒，装载化疗药物多柔比星。整合素受体与许多细胞的内在化有关，也在转移性疾病的血管内皮细胞中高水平表达。RGD-DOX-NP能优先运送药物，而且与非特异性多柔比星相比，疗效增加15倍［21］。

理想的靶向细胞表面抗原或受体应只表达在肿瘤细胞，不应脱落进入血液循环。选择一个可行的表面标记及靶向连接体也很重要，结合后应可以内吞。一般来说，内噬是通过受体介导的内吞作用，它可以提供一种手段，以规避多重耐药(MDR)。如P-糖蛋白，正常情况下无法绑定到高分子偶联药物上，如果封装在内涵体药物就可避免被识别，其通过内吞作用进入细胞。这个过程在使用叶酸受体靶向、含有多柔比星的p H敏感性微团和转铁蛋白结合紫杉醇的纳米颗粒中被证明［19］。纳米技术在靶向药物治疗中的应用非常有前途，将会使癌症治疗达到一个新水平。

2) 纳米技术可提高肿瘤外科的精准度:肿瘤学成像应提供准确的分期，以帮助选择治疗方法、新辅助疗法或淋巴结清扫术，也可加强追踪治疗后的反应。使用常规MRI对淋巴结转移的检测相对不敏感，因此，已探索联合应用纳米颗粒与MRI，以提高其灵敏度。

乳腺癌的一个重要预后因素和辅助化疗决定因素是淋巴结转移［22］。在前哨淋巴结活检术成为常规之前，腋窝淋巴结清扫(清除所有的腋窝淋巴结)已多年用于确定淋巴结转移情况。前哨淋巴结活检时，应在手术切除前将放射性同位素和(或)蓝色染料注射到肿瘤。切除肿块后，用Geiger计数器或简单可视化染料检测那些已吸收放射性同位素和(或)染料的淋巴结，然后切除前哨淋巴结。如果前哨淋巴结为阴性，则没有必要清除更多淋巴结，以减少腋窝淋巴结清扫术相关并发症。然而，前哨淋巴结活检有其局限性，如空间和时间分辨率差，使用放射性同位素要求手持微型伽玛探头。为了克服这些限制，制造了纳米大小的MRI造影剂——G6，可以动态地进行微MRI乳腺淋巴管造影。G6造影剂直接进入乳腺组织，可被保留在淋巴系统，同时可被有效吸收。在小鼠乳腺肿瘤模型中，淋巴引流与淋巴结就是靠G6实现可视化，而不是用传统的MRI造影剂——Gd-［DTPA］-dimegluine［23］。G6可以很容易地被光或荧光剂修饰，使外科医生在手术过程中能快速准确地定位一个前哨淋巴结。

利用MRI与亲淋巴细胞超顺磁性纳米颗粒相结合的方式，可以更好地检测前列腺癌的淋巴结转移［23］。静脉注射的超顺磁性氧化铁首先外溢进入组织间隙，然后通过淋巴管运送到淋巴结，在那里被巨噬细胞内吞，可被MRI检测［24］。在常规使用MRI的研究中，经病理检测证实有71%的恶性淋巴结被漏诊。然而增加纳米颗粒后，可大大提高肿瘤检出率，逐个患者分析发现总的准确率为96%;使用纳米颗粒后淋巴结转移的检测灵敏度提高到100%，而单用MRI只有的46%［23］。

还可使用寡聚膦涂层包被的近红外II型量子点进行前哨淋巴结作图。(寡聚膦涂层可使量子点在生物环境中更加稳定)。使用术中近红外荧光成像(NIRF)，在小鼠和猪体内近红外量子点成功地定位前哨淋巴结［26］。使用NIRF白蛋白或NIRF量子点，可以看到患有末期膀胱癌的狗体内淋巴引流［27］。由于膀胱部位的淋巴结引流变化，造成很难找到淋巴结。然而，NIRF可以实时识别患者特异性前哨淋巴结。

(3) 多功能纳米颗粒

在纳米水平新型材料和设备的发展已导致肿瘤显像、诊断和治疗取得重大进展。将给药系统技术和纳米显像剂联合发展成为多功能“智能”的纳米颗粒，能将诊断、治疗和患者治疗反应的评估同时用一种药剂完成，将为医疗行业和个性化药物带来革命性变化。

目前已有文献报道多功能纳米颗粒，这些研究提示纳米医学的未来以及纳米技术进步的可能性。杨及同事们已经开发出一个拥有成像能力的多功能系统，该系统使用磁性纳米晶体进行MRI、治疗性抗体进行主动靶向治疗、多柔比星进行协同化疗［28］。Reddy等正在开发近红外光激活疗法，它是一个封装的氧化铁纳米颗粒和光敏剂［29］。这些粒子还包含血管的归巢肽，其定位在核仁，是前列腺癌细胞和血管内皮细胞的表面标记。Farokhzad等开发了纳米颗粒生物耦合，通过使用寡核苷酸适配子识别前列腺特异抗原，专门将多西他赛运送到局部前列腺肿瘤［30］。

其他研究人员已经修饰作为转移性乳腺癌标准疗法的紫杉醇，制备无溶剂130-纳米白蛋白结合紫杉醇(ABI-007， NAB-紫杉醇)，以改进相关溶剂毒性。［31］。白蛋白被用作肿瘤药物的运输工具，白蛋白受体(GP60)介导内皮细胞的吸收，进而将药物运送到肿瘤组织内［32，33］。多中心Ⅱ期临床试验表明，使用NAB-紫杉醇比聚氧乙烯蓖麻油溶解的紫杉醇疗效更显著，而且毒性更低［31］。NAB-紫杉醇在卵巢癌和乳腺癌的临床前研究表明，其也可作为放射增敏剂，NAB-紫杉醇和辐射相结合，能够提供比任何单独治疗更重要的抗肿瘤作用。由于这些结果，已建议NAB-紫杉醇用作一种放化疗法［34］。

可以想象的是，随着纳米技术、显像剂、肿瘤特异性标志物识别、靶向性多功能纳米颗粒等的进一步发展，将不仅提供了一种有效的肿瘤早期检测手段，也具有杀死肿瘤的能力，同时可以反应肿瘤治疗效果(图9-9)。纳米技术将有助于在不久的将来把个性化肿瘤治疗的可能变为现实的。

图9-9 多功能纳米颗粒

注: 多功能纳米颗粒提供一个可行的手段，实现了在靶向位点进行活体成像、治疗药物的选择性运送、增强溶解度，以及评价药物的疗效。尽管多功能纳米颗粒还处于研究的初期阶段，但纳米在肿瘤和药物研究中将很有前途。

9.3.4 结论

随着材料科学和技术的进步，我们对肿瘤生物学的认知明显增加。肿瘤纳米技术是一项新兴领域，结合了生物学、化学、工程学和肿瘤学。其目的是要设计分子大小的工具，利用细胞和分子组成部分去诊断和治疗。这种跨学科的合作将使得癌症在治疗、诊断和预防等方面发生根本性的变化。所有相关领域的进步，以及肿瘤生物学中纳米技术的更有效整合，对于消除肿瘤患者的痛苦和死亡至关重要。

(张博 译，钦伦秀 审校)

致谢

这项工作部分是由研究支持资助(CA108856，NS45888， AR053718和CA09592)和从美国国家卫生研究院来的培训补助金(T32CA093240和T32CA009582)。

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