◎Harold L. Moses
自从Stephen Paget于1889年提出“种子与土壤”理论，越来越多的研究集中在肿瘤细胞从原发灶扩散到继发器官过程中涉及的一系列事件。正如Paget强调的，除了肿瘤细胞本身的转移特性之外，转移靶器官微环境的特性也是影响肿瘤细胞能否成功播散的关键因素。20世纪，肿瘤转移研究主要集中于“种子”迁移和侵袭表型相关的遗传和表型特征。而最近，大家更关注肿瘤转移微环境中细胞、细胞外基质及分泌因子的作用。另外，尽管传统上认为转移只是发生于肿瘤晚期，但现在很多证据表明肿瘤发生过程中很早就已经开始转移了。本书让我们更好地理解肿瘤播散过程中的细胞和分子途径，重点叙述了重要研究进展以及现代肿瘤转移研究模型和工具。
第2章集中介绍了当前用于肿瘤转移研究的模型与工具。其中，Janet E.Price撰写了肿瘤转移的动物模型。与体外研究相比，体内研究有许多优点，可以在生理状态下进行多步骤的实时观察。但是，动物模型的应用也有许多缺陷，比如只有较少的细胞系可以建模;动物模型常常使用免疫缺陷性动物，忽略了肿瘤转移过程中免疫细胞和基质细胞的重要作用。更好转移模型的发展需要同时使用细胞学和基因工程模型。Elisa C.Woodhouse和Kathleen Kelly讨论了肿瘤转移研究的基因模式生物——果蝇和斑马鱼的优点。这些模型体内可以快速产生突变，从而可特异性地研究其对肿瘤转移过程的影响。Wayne S.Kendal提供了研究肿瘤转移的替代性方法，即计算机数学模型也可用于复杂的生物学系统。这些方法可以预测系统行为、验证假设、理解复杂数据，提出新的假设。Cristina Hidalgo-Carcedo和Eric Sahai讨论了活体成像的应用，活体内高分辨率的成像系统可以实时、特异性地观察肿瘤内部的一系列变化过程。
遗传学研究仍是肿瘤研究最关注的焦点，比较转移性肿瘤细胞与其原发肿瘤细胞遗传学特征的差异还是一个新的领域。在第3章，Devanand Sarkar和Paul B.Fisher阐述了肿瘤转移促进基因的相关研究。通过对特异性遗传通路进行干预，可望阻断肿瘤转移过程的关键步骤，包括外溢、在循环血流中生存、血管内渗和(或)在新器官生长。Brunilde Gril和同事们讨论了肿瘤转移抑制基因可以在不影响原发瘤生长的情况下抑制肿瘤的自发转移。高转移潜能肿瘤的共同特点是很容易适应局部和远处微环境，从而有利于其发展。Bedrich L.Eckhardt和同事们概述了肿瘤转移进程中基质的作用，强调肿瘤转移靶器官的倾向性需要特异性受体-配体相互作用的宿主机制，利用噬菌体展示技术发现新的内皮标记可用于阻断肿瘤进程和转移。Amaia Lujambio和Manel Estellar讨论了表观遗传机制，包括DNA低和过度甲基化与异常组蛋白修饰，并可产生促转移基因。更复杂的是，micro RNAs也可以通过表观遗传机制调节，可以同时调节上百个靶基因。这些研究表明表观遗传学疗法，如DNA去甲基化药物和组蛋白去乙酰化酶，可望成为控制和预防肿瘤转移的强有力工具。
宿主因素对肿瘤转移结局有重要影响。Nigel P.S. Crawford和Kent W.Hunter强调肿瘤转移过程受宿主种系变异的影响，易感基因有利于肿瘤转移。除了肿瘤本身积累的体细胞突变之外，肿瘤与生俱来的播散能力也受到宿主遗传因素的影响。Futoshi Okada和Hiroshi Kobayashi重点介绍在调节肿瘤发展与转移过程中宿主年龄相关因素和社会环境因素。
Leonard Weiss介绍了肿瘤转移低效的概念，这通常涉及肿瘤细胞在侵袭和转移过程中进入淋巴和血液循环后的生存和死亡。在第4章，Lilian Soon和同事们讨论了上皮-间质转化和间质-上皮转化，提出具有两个系统特征的杂交细胞参与转移进程的概念。肿瘤细胞从原发灶脱离常常会在循环和转移微环境中凋亡、失巢凋亡、细胞衰老。Wen Liu和Kounosuke Watable重点阐述肿瘤细胞的生存和凋亡。对肿瘤细胞如何进入淋巴结可以说了解最少，由于缺少区分淋巴和血管的分子标记，使得研究一直停滞不前。然而，现在淋巴特异性的分子标记和生长因子已经得到确认。Ann F.Chambers囊括了转移效率低下和肿瘤休眠等重要议题，认为肿瘤细胞可以共存于一种可存活的状态很多年，在某些情况下可进展为迟发性转移，因此也明确了治疗休眠期肿瘤的可能性。
1863年，Rudolf Virchow首次提出炎症可促进肿瘤的生长等疾病进程。尽管Virchow很早发现恶性肿瘤组织中存在白细胞，但迄今对基质细胞和细胞外基质成分参与转移进程的作用仍然知之甚少。在第5 章，Sunhwa Kim和Michael Karin描述了如Toll样受体和热休克蛋白等外源性和内源性调节因子对调控肿瘤炎症和免疫反应的作用。Steven Mason和Johanna A.Joyce讨论了在原发瘤部位肿瘤细胞内渗进入血管或淋巴循环，以及在继发位点外渗出血管过程中蛋白酶的作用。除了降解基膜和细胞外基质外，蛋白酶在肿瘤细胞和微环境基质细胞的信号转导中也起着重要的作用。Barbara Fingleton特别总结了基质金属蛋白酶的作用，它们是蛋白水解酶家族，在调控细胞生长、死亡、趋化作用中起着重要的作用。Hector Peinado、Bethan Psaila和David Lyden讨论了细胞膜来源的微泡在肿瘤细胞和其他类型细胞间通讯中扮演的角色。首先描述了巨核细胞和血小板，目前已知微泡在血凝、免疫调节、细胞间通讯和分子运输中发挥多重作用，潜在地促进肿瘤的侵袭和转移。Marianna Papaspyridonos、David Lyden和Rosandra Kaplan讨论了肿瘤转移前壁龛中一系列细胞和分子事件。描述了创造一个准许微环境，使转移肿瘤细胞得以植入和生长。他们还分析了骨髓来源的祖细胞、成纤维细胞，以及纤连蛋白、赖氨酰氧化酶和S100蛋白等因子在转移前和转移壁龛形成中的作用。
原发瘤细胞分泌的因子和颗粒具有局部和全身双重作用。因此，转移靶器官最早发生的事件可能甚至早于播散肿瘤细胞到达靶器官，这些事件是理解肿瘤转移过程的重要领域。Suzanne A.Eccles广泛地讨论了可溶性或细胞结合的生长因子及其受体如何调控靶向转移过程。因为转移抑制基因一般调控转移过程中的限速步骤，它们是分子靶向治疗的靶点。Yibin Kang讨论了转移器官的选择性，强调肿瘤细胞和微环境的相互作用。Julio A.Aguirre-Ghiso、Daniel F.Alonso和Eduardo F.Farias讨论了蛋白酶uPA及uPAR参与组织重塑、肿瘤细胞扩散和转移过程。Tara Karnezis和同事们阐释了肿瘤细胞扩散的3个途径，包括直接侵袭到周围组织、血行转移和淋巴结转移。
转移过程的很多方面仍然很神秘。例如，转移的器官选择性及其转运机制仍不清楚;为什么有些肿瘤通过淋巴系统播散，而其他肿瘤则通过血行转移等问题还无答案。肿瘤休眠调控也不甚清楚。细胞外基质的作用及坚固性等物理特性，以及炎症细胞参与基质调控也需要进一步探讨。
总之，肿瘤转移的基础研究已经进入到可喜阶段。利用本书中描述的科学方法，促使人们了解和理解长期存在的科学理论及完全新的理论。通过对转移过程特别环节的重点关注，希望能够发展有助于预测、干预、治疗转移性肿瘤的新方法。
(董琼珠译，钦伦秀审校)
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