药物内流转运器

被动扩散是小肠吸收给药的主要途径，影响被动扩散的主要因素是药物的脂溶性，但是很多脂溶性不好的药物能够通过载体参与的转运机制透过细胞膜。这些药物包括多肽及其类似物、核苷、氨基酸、糖、单羧酸及类似物、胆酸、部分有机阴离子和阳离子、磷酸盐和水溶性维生素等。

人类基因组含有的基因能够编码800个以上的转运器，已经被克隆的或被了解的有200个左右，包括胃肠道存在的肽转运器、氨基酸转运器和核苷转运器等，目前只对二肽和三肽转运器等少数转运器的研究较清楚。

二肽和三肽转运器位于小肠上皮细胞刷状缘膜，它对具有肽类结构的β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂、肾素抑制剂和凝血酶抑制剂等药物的口服吸收产生重要作用。利用肽类转运器提高药物口服吸收最成功的是阿昔洛韦的前体药物伐昔洛韦，它是阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，口服生物利用度比阿昔洛韦提高3～5倍。利用药物内流转运器提高药物的口服生物利用度以及设计这些转运器为靶点的新结构药物，正成为药物传递系统和新药研究的热点。

1.肽类转运器(PEPT)

肽类转运器属于继发性转运系统，其转运的驱动力是离子梯度。随着质子的外流，转运器活化并开始转运物质，转运速率取决于膜电压。各种肽类或拟肽类药物等进入细胞后被酶降解成氨基酸或药物等，再经氨基酸转运器或其他药物转运器透过底膜进入体内循环。

肽类转运器有PEPT1、PEPT2，肽类转运器-3(PTR3)、人肽类转运器-1(hPT-1)等。PEPT1和hPT-1主要位于人小肠的刷状缘膜，但是两者cDNA同源性并不高。PEPT1在小肠三个肠段均有很高表达，在结肠的表达明显减少;PEPT2大约有50%的序列号与PEPT1相同，在肾脏分布较丰富。

PEPT1具有立体选择性，对含有L-氨基酸残基的肽类的亲和性高于D-氨基酸残基的肽类。对于PEPT1转运器来说，其底物并不一定需要肽键，将一个氨基酸残基接入一个药物就可能成为PEPT1的底物。

PEPT1的mRNA表达受到很多化学因素的影响。其表达可能受到药物、食物、内源性分泌物质的上调作用。

2.核苷转运器

分为非Na+依赖的平衡转运器(Ent)和Na+依赖的平衡转运器(Cnt)两类。根据硝基苯硫嘌呤核苷酸的敏感性，非Na+依赖的平衡转运器又分为两类，一类为Ent1和Ent2，另一类为Ent3和Ent4。基于底物的选择性，Na+依赖的集中转运器分为Cnt1、Cnt2和Cnt3。核苷转运器在维持肾脏的正常生理功能方面发挥重要作用，对核苷类药物的毒性和耐受性有重要意义。

3.氨基酸转运器

大多数氨基酸是亲水性化合物，难以直接扩散通过生物膜，由氨基酸转运器将它们转运到细胞内。根据氨基酸序列的相似性可分为CAT、谷氨酸、rBAT/4F2hc和GABA等不同亚类，如阳离子氨基酸转运器中CAT亚类在小肠的表达较多。氨基酸转运器对底物具有高度选择性，有些氨基酸类似物被认为通过氨基酸转运器吸收。

4.有机阳离子转运器(OCT)

OCT广泛分布于肾、肝、胎盘和小肠，对很多内源性胺类以及其他药物的吸收和消除发挥重要作用。有机阳离子转运器主要分为两类:OCT1～OCT4，肉毒碱OCTN1～OCTN3、OCT6。

OCT1在人类肝脏中的分布比其他组织高，是肝脏的重要吸收转运器，对药物在肝脏的分布很重要。OCT2在人类肾脏中的分布最高，是肾脏底膜的吸收转运器，是肾脏主动排泄的第一步。OCT1和OCT2在人类小肠和Caco-2细胞中表达较高。

有机阳离子转运器分布于整个小肠，参加很多阳离子的转运，其转运过程通过分布于小肠顶端膜的OCTN1、OCTN2和/或OCT3参加有机阳离子的小肠吸收，位于基侧膜的OCT1可能参与有机阳离子的外排。

OCT家族均含有12个相似的跨膜结构，OCT的羧基末端和氨基末端都位于细胞内;在第1个和第2个跨膜区域存在一个大的细胞外糖基化亲水区，在第6个和第7个跨膜区域存在多个磷酸化位点。

临床应用的药物大约50%是有机阳离子药物，OCT的底物很丰富，包括抗心律失常、抗组胺药等。

5.有机阴离子转运器(OAT)

OAT主要表达于肾脏和肝脏等组织，但也有部分小肠表达。有机阴离子转运器可以分为3类:有机阴离子转运器(OAT，SLC22A)，有机阴离子转运多肽(OATP，SLCO)，多药耐药相关蛋白(MRP，ABCC)。

OAT和MRP是人类重要的外排转运器，可以将一些对人体有害的阴离子内源性物质、阴离子药物以及代谢物从肝、肾清除出体外;OATP是人类肝脏中重要的内流转运器，底物非常广泛，OATP与肝脏代谢酶的协同作用是目前药物相互作用研究的重要领域。

OAT1的底物主要有对氨基马尿酸、氨甲基叶酸、β-内酰胺抗生素、非甾体抗炎药和抗病毒的核苷类似物。OAT2主要表达于肝脏，转运氨甲基叶酸、水杨酸酯、甲氨蝶呤等。OAT3主要表达于肾脏，转运亲脂性更强的有机阴离子，如雌酮硫酸盐、甲腈咪胍环核苷、甲氨蝶呤。

6.葡萄糖转运器

被消化的碳水化合物最终产物大多是通过葡萄糖转运器从小肠吸收。其分为两类:钠离子依赖的继发性主动转运器(SGLT)和非钠离子依赖的促进扩散转运器(GLUT)。SGLT依靠钠离子电化学梯度为推动力，将葡萄糖转运通过小肠的刷状缘膜囊泡，主要分布于小肠的刷状缘膜囊泡。

葡萄糖转运器特异性地转运D-葡萄糖、半乳糖和果糖，对D-糖的亲和力比L-糖高约1000倍。SGLT1转运葡萄糖和半乳糖，而SGLT3只转运葡萄糖，但SGLT2高选择性转运葡萄糖。

GLUT2参与葡萄糖和果糖的转运，GLUT5优先转运果糖。GULT5在肠道内分布较多，GULT1还分布于血脑屏障内皮细胞，对葡萄糖向脑内转运发挥重要作用。

研究发现某些中药成分如槲皮素-4'-β-葡萄糖苷由肠上皮细胞的SGLT1参与转运。但是不同转运器可能对药物有很强的选择性以及部位分布特性，即不同的糖基、糖基与苷元结合的位置可导致不同的吸收机制以及吸收率，故糖苷不一定比苷元的吸收率低。

7.维生素转运器

水溶性维生素是碳水化合物和脂肪代谢产物能量的辅助因素，维生素转运器转运不同类别的水溶性维生素，但对脂溶性的维生素A、维生素D、维生素E和维生素K无效果。

SVCT1主要表达于小肠、肝和肾上皮组织，SVCT2主要表达于小肠、脑、眼等器官。这两个转运器对维生素底物的立体构型选择性很高。SVCT1对L型维生素的转运能力优于D型、脱氢维生素和2，6-取代的维生素类化合物。目前有研究利用SVCT2的转运作用达到脑靶向给药。

另一类重要的维生素是叶酸，它是嘌呤和嘧啶核苷合成的必需物质。已知的叶酸转运器分别是还原型叶酸转运器和2种高亲和力的维生素B1转运器。

8.胆酸转运器

胆酸分泌进入小肠乳化食物脂肪，促进脂溶性维生素和胆固醇的吸收，而且大部分胆酸从小肠重吸收通过门静脉进入肝脏。

胆酸的肝肠循环有很多膜转运器参与:位于肝细胞基侧膜的钠离子依赖的牛黄胆酸共转运多肽NTCP将胆酸从血液转运到肝脏;在胆酸结合蛋白后，胆酸通过ATP-依赖的胆盐外排泵和多药耐药蛋白分泌到微管，这一过程是肝脏分泌及胆汁形成的限速步骤;随后胆酸通过胆管到达小肠，再通过回肠上皮细胞顶端膜钠离子依赖的胆酸转运器和OATP重吸收。

9.脂肪酸转运器

长链脂肪酸是细胞能量的重要来源，其吸收机制尚未确定。FATP是从小鼠鉴别的第一个脂肪酸转运蛋白，该蛋白明显增加油酸等其他长链脂肪酸的吸收。

10.其他转运器

其他内流转运器包括磷酸盐转运器和单羧酸转运器。小肠磷酸转运器一般位于小肠刷状缘囊泡，参与膦甲酸钠和磷霉素钠等药物的吸收，含有磷酸盐基团的药物可利用小肠钠依赖的磷酸盐转运器促进吸收。单羧酸通过单羧酸转运器(MCT)吸收，主要分布于红细胞、肌肉、小肠和肾脏。丙戊酸是MCT的典型底物之一，阿托伐他汀和安息香酸则是由MCT1转运透过上皮细胞。