脂质体的作用机制和作用特点

1.脂质体在体内细胞水平上的作用机制

包括吸附、脂交换、内吞、融合等。吸附是脂质体作用的开始，在适当条件下，脂质体通过静电、疏水等作用非特异性吸附到细胞表面，或通过脂质体上的配体与细胞表面上的受体结合而特异性吸附到细胞表面，吸附使细胞周围药物浓度增高，药物可慢慢渗透到细胞内;脂交换是脂质体的脂质与细胞膜上脂质发生交换;内吞是脂质体的主要作用机制，脂质体易被网状内皮系统细胞特别是巨噬细胞作为外来异物所吞噬进入溶酶体，特异性地将药物集中释放于细胞内，亦可使不能通过细胞膜的药物达到细胞内部;融合是脂质体的膜插入细胞膜的脂质层中而释放出药物到细胞内。

2.作用特点

(1)靶向性载药脂质体进入体内可被巨噬细胞当做外界异物而吞噬，进而产生靶向性。脂质体以静脉给药时，主要被富含网状内皮系统(reticuloendothelial system，RES)所摄取，集中在肝、脾、淋巴结和骨髓等，而使药物在心、肾中累积量比游离药物明显降低。

抗癌药物包封于脂质体中，能使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制癌细胞的增殖，增加药物对淋巴的定向性，使抗癌药物对正常细胞和组织无损害或抑制作用，改变药物在组织中分布。

用脂质体为载体的抗癌药物新剂型能使药物的疗效提高，减少剂量，降低毒性，减轻变态和免疫反应。如甲氨蝶呤的脂质体给小鼠静脉注射后，被巨噬细胞吞噬速度快，不像游离药物3h内即被肾排泄;6h后在肝、脾、肾、肠、肺等组织中的浓度比游离药物高20倍。

有研究对放线菌素D、长春花碱、柔红霉素、阿糖胞苷脂质体的体内分布进行了研究，发现制成脂质体后组织内分布大大改变，在组织中包封的药物量大大增加。如阿糖胞苷脂质体注射16h后，包封药物在肝中的浓度比游离药物大68倍，包封的阿糖胞苷在3～16h内消除很少，尤其在肝中;放线菌素D脂质体注射3h后，各种组织中包封的药物为游离的2～20倍;丝裂霉素C包封于脂质体中，静脉给药后，此超微粒载体能透入癌细胞内，然后逐渐释放药物，引起癌细胞裂解与死亡。

有关抗癌药物采用脂质体为载体的报道很多，其他尚有氟脲嘧啶、博莱霉素、门冬酰胺酶、8-氮杂鸟嘌呤、6-巯嘌呤等。这些化疗药物包封于脂质体中，给带瘤小鼠腹腔注射后，其存活率和存活时间都有不同程度的增加。

(2)细胞亲和性和组织相容性脂质体结构类似生物膜，对正常细胞和组织无损害和抑制作用，有细胞亲和性与组织相容性，并可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能透过靶细胞靶组织，脂质体亦可通过融合进入细胞内，经溶酶体消化释放药物。

(3)使抗癌药物在靶区具有滞留性由于肿瘤细胞中含有比正常细胞浓度更高的磷酸酶及脂酶，因此将抗癌药物包制成脂质体，不仅由于酶使药物容易释出，且可促使药物在肿瘤细胞部位特异地蓄积。如将包封于脂质体的抗癌药物直接注入瘤体，能使局部有效的药物浓度维持较长的时间，利于杀灭癌细胞。

(4)缓释性许多药物在体内由于被迅速代谢或排泄而使其体内作用时间短，将药物包封于脂质体中，可减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间，使某些药物在体内缓慢释放，从而延长药物作用时间，如分别静脉注射阿霉素和阿霉素脂质体，两者均符合三室模型，阿霉素脂质体消除半衰期为阿霉素的3.5倍，表明脂质体的缓释性好。

(5)改变药物的释放和转运包在脂质体内药物释放，有的是通过内吞作用被体内网状内皮系统的吞噬细胞作为外来异物所吞噬，有的是融合作用(Fusion)，即脂质体的膜材与细胞膜构成物相似而融合进入细胞内。凡带电荷和液体中性的脂质体主要通过细胞内吞作用进入溶酶体，然后裂解释放出药物。由于溶酶体的通透性有限，故药物分子就不能释放到细胞的其他部位，而融合作用往往不受这种限制，因此脂质体的释放药物是具有选择性的。

(6)控制药物在组织内分布与在血液内的清除率小分子药物如氟脲嘧啶等可以从载体扩散到血液中;大分子药物如酶类不易扩散，主要转运到肝和脾，而放线菌素D、秋水仙碱则留在载体内并到达靶区。文献报道当柔红霉素分别与NAD(辅酶Ⅰ)和聚谷氨酸结合时，能大大增加这两种药物在脂质体中的滞留时间。

静脉注射甲氨蝶呤脂质体制剂，考察它的血药浓度及在各脏器的分布。结果显示与静注单纯的甲氨蝶呤比较，脂质体制剂长时间高浓度地滞留于血液中，而尿中排泄却显著迟缓。且经超声波处理的脂质体比用薄膜分散法制成的脂质体维持更高的血药浓度。如以对照(静注甲氨蝶呤水溶液)4h的血药浓度为1，则薄膜分散法制剂的血药浓度为10，超声波处理的脂质体制剂为70。各脏器中的分布浓度差别更大，对照组中，各脏器的分布浓度都很低，而脂质体制剂组中，脾和肝的分布浓度非常高，这种体内分布的奇特现象可能与脂质体所带电荷状态以及它与脏器细胞膜的相互作用形式相关。

(7)其他除了抗癌药物外，亦有其他药物如锑制剂包成脂质体，疗效也明显增加。据文献报道将抗利什曼原虫病的锑剂制成脂质体，对利什曼原虫感染的田鼠进行疗效实验，在两组田鼠感染3d后分别给药，10d或17d后观察达到扑灭原虫率99.8%所用的剂量，脂质体组为4mg/kg体重，而对照组(不包成脂质体)416mg/kg。因此包成脂质体的锑剂的疗效比不包者高100倍左右，所以锑剂包成脂质体对治疗细胞内寄生虫感染的疾病尤为适用。