必须高度重视药物不良反应监测

世界上不存在没有任何不良反应（ADR）的药品。人们在利用药品防治疾病、调节生理功能、提高健康水平的同时，自觉、不自觉地承受用药品带来的各种各样的轻重不同的ADR。如今，ADR已经成为人们用药安全和健康的重大社会问题，做好ADR监测工作，对保障社会稳定，促进经济发展，具有非常重要的意义。

（一）不良反应的定义

根据我国2004年3月4日发布实施的《药品不良反应报告和监测管理办法》的定义，“药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应”。此定义规定了必须同时具备三个条件才能构成ADR。即，①药品必须合格，假冒伪劣药品及其他质量不合格的药品造成人身伤害不包括在内；②正常用法用量，若不严格符合药品明书的规定，或不遵守医师的正确医嘱，不正常、不合理的用药不在此列；③发生了有害反应，且这种有害反应与治疗目的无关或者出乎事先预料。

根据形式逻辑对下定义的要求：在一般的情况下，下定义的概念只是揭露被定义的概念的一部分内涵。一些未写进去的药品不良反应的临床表现，如副作用、毒性反应（因剂量过大引起的除外）、后遗效应、变态反应、继发反应、特异质反应、药物依赖性、致癌作用、致突变、致畸作用以及首剂效应（不耐受性）、停药反跳等，都包括在ADR范围内。

（二）ADR监测的重要性

1．ADR事件令人震惊

随着人类社会经济水平的提高和药品生产迅速发展，药品的品种、产量和用量都大幅度增加，在联合用药普遍化和联合用药种数日渐趋多的情况下，ADR发生率空前提高，其严重性也越发骇人听闻。20世纪60年代以化学药“反应停”为代表的造成上万名“海豹肢畸形”婴儿的特大ADR事件震惊了整个世界。据WHO统计，全世界约有1／3的患者死于与用药不当有关，20世纪80年代美国因ADR住院患者占住院总人数的30%，其中约6%死亡。国外1890－1980年因16种药品的ADR造成约2．2万人死亡，约1．1万人伤残。新中国成立40多年来，据不完全统计，各地中药ADR报道上千篇，造成中毒的中药单味药上百种，中毒人数达万人之多。我国住院病人药源性疾病的发生率在1%左右。目前我国因氨基糖苷类抗生素致聋哑儿童每年至少增加3万人。近年来国内100多名牛皮癣患者因服用乙双吗琳诱发白血病和癌症而死亡。

全球ADR发生率高达20%，比10年前增加3．44倍，由此大大增加了医疗费用。据统计，每年因ADR增加的医疗费用，美国需30亿美元，英国需11亿英镑（合15亿美元），我国仅住院病人因ADR增加医疗费用就达15亿元以上。当今，ADR引起的药源性疾病已如同其他疾病一样，对人类健康构成严重威胁。

中药ADR虽然不如上述西药情况严重，近年来国内外发生的中药ADR病例也应引起警惕。1997－2001年，我国报道中药ADR　301例，涉及87个品种。其中口服剂50种、注射剂28种，外用剂9种。在301个病例中，68．71%由注射剂引起；过敏反应占55．81%（其中过敏性休克占12．29%）、发热占12．96%、心律失常占3．65%。壮骨关节丸致可疑肝损害110例、高血压38例；清开灵注射液引起多种类型可疑过敏反应，仅严重过敏反应就有41例，其中1例死亡。双黄连注射剂致可疑严重过敏性休克23例（其中2例死亡），呼吸困难4例，剥脱性皮炎1例。葛根素注射液引起可疑ADR，主要表现为各种类型的过敏反应，其中皮疹47例、过敏性哮喘1例、全身性过敏反应（含过敏性休克）7例，此外，引起溶血性贫血8例，其中1例死亡。穿琥宁注射剂引起多种可疑不良反应，其中过敏性休克5例，血小板减少5例。参麦注射剂致可疑严重过敏性反应17例，其中过敏性休克6例，呼吸困难5例，死亡1例。截止2003年第一季度，国家药品不良反应监测中心数据库中有鱼腥草注射液引起的不良反应共272例，以过敏反应和输液反应为主，其中过敏性休克12例，呼吸困难40例。1988－2004年3月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关含马兜铃酸的ADR病例共31例。特别引人注目的是1993年英国的《柳叶刀》杂志首次报道含马兜铃酸中药引起慢性间质性肾炎，并冠以“中草药肾病”之名，在全球掀起轩然大波，此事虽与不合理用药有关，大肆炒作用意明显，但应引起我们的高度重视，如不认真对待中药ADR，必将严重影响中医药的声誉和发展前景。

2．ADR大多可以预防

ADR的发生尽管有不可预测的因素，但一经发现，就可加以防备。据美国资料分析，在致死性ADR中有67%可以防止，其中57%可通过临床药师的工作加以预防；在致残性ADR中有84%可以防止，其中41%可通过临床药师的工作加以预防。所以，加强ADR临床监测，显得非常重要。

（三）国外ADR监测背景与现状

1．国外ADR监测的背景

药害的教训和临床研究的深入促使ADR监测制度的建立。

1848年，美国一位女孩因小手术用氯仿麻醉出现室颤死亡。经专门的委员会调查后，认为与用药有一定关系，但未充分认识到药品所致的不良反应。1906年美国的《纯净食品药品法》也只针对假冒伪劣食品、药品要求纯净无污染而已，未对上市后药品的安全性提出进一步要求。20世纪30年代末磺胺药问世，美国某药厂用二甘醇代替乙醇生产治疗感染性疾病的磺胺酏剂，仅几个月就发现用药地区肾衰竭病人大量增加，造成358人肾衰竭，107人死亡。这就是ADR史上著名的“磺胺酏剂”事件。第二年，即1938年，美国通过《食品、药品、化妆品法》规定药品上市前必须做毒性试验。

20世纪的10大药害事件，尤其是1961年的“反应停”事件，极大地促进人们对ADR的关注。1962年，世界卫生大会责成WHO卫生总干事研究防治药品灾难性事件的有效措施，遂致在美国成立ADR的国际性组织。当然，随着对药品有效性和安全性作用观察的深入，对个别病例的显著作用引起关注，也就是促使ADR监测制度建立的基础和原因。

2．国外ADR监测的现状

（1）ADR监测机构相继建立：出于对药品安全性的考虑，20世纪60年代初，美、英、澳、瑞典、法、日等发达国家相继成立ADR监测机构。在美国成立的ADR监测国际性机构运行一段时间后，于1971年在日内瓦建立全球ADR数据库，1978年搬到瑞典的乌普萨拉市，对国际ADR进行监测。21世纪初，不发达国家也纷纷建立ADR监测制度，并加入国际ADR监测计划。

（2）ADR监测工作概况：以美国为例，ADR监测工作主要由药品售后监管机构负责，对不同种类药品、不同人群有自愿报告和强制报告的不同要求。对药品、生物制品的生产商、包装商要求是强制报告。处方药非预期的严重不良反应，所有生产、销售和包装单位，不论新药老药，不论发生在国内、国外，必须在15天内向FDA报告。其他药品不良事件，新药申请人从产品上市后开始，每3个月在其后60天内向ADR报告；上市3年以后的产品，于每年注册日后60天内上报一次。医务人员、消费者和患者在获知ADR后，可直接向FDA或生产企业报告。各种ADR报告经综合处理后，汇总成药品安全性信号，发布信息，供药品监管参考。

欧盟、日本、澳大利亚等，虽不尽相同，但要点大致类似。

WHO药品监测合作计划——UMC中心：截止2003年6月28日，全球共有71个国家加入成为成员国（我国为第68个成员国）。该组织在全球ADR监测中起领导作用。其主要任务：①全球病例报告的收集、分类，将信息反馈给成员国。各成员国每季度上报ADR病例报告给UMC。目前WHO病例报告数据库共有约200多万份病例报告。②药品安全信息传播，努力追踪来自全球的药品安全信息，并反馈给各国家中心。③教育与指导。

（3）ADR监测发展趋势

监测范围扩大。早已从最初的针对预防、诊断、治疗或调节生理功能的药品，在正常用法用量情况下，出现的有害的、非预期的反应的监测，扩展到“药物警戒”，即对所有可能影响药品安全性的因素的监测，包括药品的质量、工艺、人种差异等诸多方面。

监测重点转移。①加强对世界范围内的草药安全性监测。由于疾病谱的变化和化学药引起的严重药害，中草药在医疗领域广泛应用取得成绩，出现了“天然药热”。随着中草药的扩大应用，其不良反应报道频率日见上升，尤其是20世纪90年代初的“马兜铃酸”事件引起国内外广泛关注，许多国家加强了对中草药的监测和研究，WHO正在拟定《草药制剂不良反应监测指南》。②要求发现罕见ADR（指发生率0．01%～0．1%）。由于HIV、AIDS等重大疾病的严重威胁，迫使对有关药品审批放宽。此类药品的ADR考察不够充分，故要求此类药品在较大范围临床应用时，认真发现其罕见ADR。③学科跨度加大。④国家药监政策的重点转向药品上市后的安全性考察。

（四）我国ADR监测的背景与现状

1．我国ADR监测的背景

我国对药品毒性的认识历史悠久，5　000多年前就传说“神农尝百草一日而遇七十毒”。2　500多年前西周的《尚书》就有“若药弗瞑眩，厥疾弗廖”的记载，其中的“瞑眩”就是ADR。成书不晚于战国末年（2　200多年前）的《神农本草经》的药物分类根据是毒性，无毒为上品、有毒为中品、多毒为下品。传统中医药的“七情”“十八反”“十九畏”“君、臣、佐、使”等配伍理论和药材炮制经验都同减少ADR有关。只是历史条件的限制，这些认识未能与时俱进，长期以来基本上停留在原有的状态，因而未获得更好的发展。

随着时代的发展，特别是改革开放、加强与世界的科技文化交流以来，我国对中药ADR认识有很大提高，曾一度被炒作、误导和存在于部分民众头脑中的“纯中药无毒，无不良反应”之类的错误认识基本得到纠正，“是药三分毒”的传统思想进一步被认同，国内有关中药ADR病例报道不断增多，特别是“马兜铃酸”事件以后，引起我国政府、学术界和民众的广泛关注，中药现代化、中药走向世界遇到的困难，各国对ADR的重视和我国加入WHO药品监测计划，都促使我国对中药ADR认识的提高。

2．我国ADR监测的现状

近20年来，我国对ADR的认识和监测力度有很大提高。

（1）颁布、修订相关法律法规：1984年，我国颁布《药品管理法》，其中第24、25、26、48条涉及上市后药品的再评价和ADR监测。2001年新修订《药品管理法》第71条明确提出：“国家实行药品不良反应报告制度”，进一步为我国开展ADR工作提供法律依据。

（2）工作成绩　①全国ADR监测技术体系建设全面铺开。1988年我国开始ADR试点工作，1989年组建卫生部ADR监察中心，1998年加入WHO国际药品监测合作计划，1999年颁布《药品不良反应监测管理办法（试行）》，经修订于2004年3月4日颁布《药品不良反应监测管理办法》。截止2002年底，全国31个省、自治区、直辖市均成立了ADR监测中心，且多数监测中心还建立省以下药品不良反应中心和监测站，甚至将机构延伸到县级。全面系统的专业机构的建立，保证了我国ADR监测工作的顺利开展。对保障人民用药安全具有特别重大的意义。②全国ADR病例报告数量快速增长。国家ADR监测中心收到的ADR病例总数，1988－1997年10年间为3　597份，1998－2002年5年间为30　540份，即近5年为前10年的8．5倍，2002年一年收到17　000份，2002－2003年收到50　000多份，各省ADR病例报告数均有较大突破。③ADR监测信息化建设步伐加快。国家ADR监测中心正在建立和完善ADR监测信息网络系统。截止2002年，已有18个省级ADR中心实现了病例电子报告的上报。④ADR监测信息的反馈力度大大加强。ADR监测部门将收到的信息通过《中国药品不良反应通讯》和《药品不良反应信息通报》进行反馈。《药品不良反应信息通报》1～6期在西药方面有《乙双吗啉与白血病》《苯甲醇与儿童臀肌挛缩症》《警惕感冒通的出血性不良反应》《阿司咪唑的不良反应与药物相互作用》《酮康唑与肝损害》《安乃近的不良反应》《甲紫溶液的安全性问题》《脑蛋白水解物注射液的安全性问题》《噻氯匹定与再生障碍性贫血》《氯氮平与粒细胞减少症》《右旋糖酐－40与过敏性休克》《甘露聚糖肽注射剂的严重不良反应》《警惕甲氧氯普胺的锥体外系反应》《警惕群体服用碘化油胶丸补碘引起的不良事件》《卡马西平片的严重不良反应》《安痛定注射液的不良反应》《阿米卡星注射液的不良反应》《林可霉素注射液的不良反应》《环丙沙星注射液的不良反应》《克林霉素注射液的不良反应》《左旋咪唑等咪唑类驱虫药与脑炎综合征》《盐酸芬氟拉明的心血管系统严重不良反应》等。在中药方面有《壮骨关节丸与肝损伤》《清开灵注射液与过敏反应》《双黄连注射液与过敏反应》《龙胆泻肝丸与肾损害》《葛根素注射液的不良反应》《穿琥宁注射液的不良反应》《参脉注射液与过敏反应》《警惕鱼腥草注射液引起的不良反应》《警惕含马兜铃酸中药的安全性问题》等。提示药品生产企业、医务人员及社会民众注意某些药品存在的安全性问题，避免严重不良反应的重复发生，保障人民的用药安全。⑤加强ADR监测工作的宣传教育。ADR监测是项新的工作，涉及到许多学科的知识，人们对其认识的水平亟待提高。通过报刊、广播、电视、培训等方式进行宣传教育和培训，民众的认识水平和从业人员的专业水平都有所提高。⑥ADR监测工作的发展趋势。根据目前国际ADR监测工作发展趋势，我们在打好基础的同时，西药要注意同国际接轨，进一步做好工作。在中药ADR监测方面没有现成的经验可以借鉴。我们应从实际工作中总结经验，不断创新做出成绩来。

（3）存在问题：我国ADR监测体系尚属基本框架初步建成，相关法律法规体系、技术工作机制较之国际水平、WHO有关国际标准，无论从法规体系、组织建设、病例报告的数量质量、社会对ADR的认识度以及ADR监测的社会效能等方面，都有很大差距。例如：《药害赔偿法》等法规未建立；ADR监测机构工作条件、技术基础十分薄弱，政府给国家、地方的工作中心全年总投入不足70万元；病例报告数量距WHO每百万人口年均300份，严重病例不低于30%的指标相差甚远，报告的质量及其评价、利用有待提高；社会各界（含平民百姓、药品产销人员、医务人员、甚至某些管理人员）对ADR的认识有待提高；各地区工作开展不平衡，甚至某些中医药大省2003年的病例报告仅数以百计等。

（五）怎样看待中药ADR

1．必须充分认识中药也有ADR

辩证唯物主义和历史唯物主义哲学告诉我们，世界上的任何事物都是可以“一分为二”的，没有绝对的好或坏。对药品而言，它既能治病，又能致病，关键在怎么使用。中药化学成分的多样性是中药生物活性多样性的物质基础，即使是某一单体化学成分，其生物活性也不是只有一种。药品具有多方面的生物活性，当利用它的某种生物活性时，其他生物活性表现的作用就成了副作用，属于ADR范畴。世界上不存在没有ADR的药品，中药也绝不例外。按中医辨证论治用药，可以减少不良反应。但含马兜铃酸的中药再辨证论治也难避免可能出现的不良反应。只有继承祖先留下来的“是药三分毒”的“药品有毒论”并加以发扬，才能弘扬中医药文化。

2．近年中药ADR病例报道增多的原因

近年来我国中药ADR病例报道不断增多的主要原因是：一是对ADR认识水平、检出水平提高；二是中药品种、产量增加，使用面拓宽，使用人数更多；三是一些新中药制剂、特别是中药注射剂大量使用，其质量又得不到充分保证；四是未能按辨证论治要求正确使用等用法不符合要求；五是药材品种混乱及其他假冒伪劣所致。

3．要分清是否属于中药的ADR

在中医中药这个学科里，原来没有“中药不良反应”一词，这是从西医西药里借用过来的，按照西药不良反应的定义，中药的不良反应的内容也应是在合格的药品、正常用法、正常用量下所出现的与治疗目的无关的或意外的对人体有害的反应。

（1）对中药而言，合格药品，应是正品或地道药材，并按中药加工工艺制成合格的饮片，或经合理炮制达到增效、减毒的目的，按照中药制剂通则的要求，制成相应的制剂，才称为合格药品。在运输中无污染，在贮藏中无霉变。

（2）正常用法，是指在中医药理论指导下辨证论治应用，重视药性的寒热温凉，药味的辛甘酸苦咸、药物作用趋势的升降浮沉、归经、中药配伍、中药七情、配伍禁忌、“十八反”、“十九畏”以及妊娠禁忌，还有给药途径与用药次数。

（3）正常用量，按照国家药典规定或药品说明书规定确定用量，不能超量。

在上述前提下，出现的与治疗目的无关的或意外的对人体有害反应，才算中药不良反应。日本小柴胡汤事件，把小柴胡颗粒广泛用于一切肝病，没有辨证论治，故不属于不良反应，同样的含关木通、广防己的中成药用于减肥，超剂量长期用药，又不辨证论治，也不属于不良反应。据我所知，目前期刊上报道的部分中药不良反应不符合上述条件，严格来说不能算是中药不良反应，只能作为参考，以便引起我们对该药物的警戒。

4．中药ADR的特殊性

中药、西药分属两种完全不同的理论体系，使得中药ADR具有自己的特殊性。这些特殊性表现在方方面面，千言万语归结成一句话——更难认识。因为：关系到“合格药品”的影响因素有原药材的品种、产地、采收季节、产地加工方法、饮片炮制方法、运输贮存条件、制剂生产工艺、质量标准的合理性等，特别是功能、主治范围是否正确、明确，疗程长短是否有规定，配伍禁忌（含某中成药同其他中成药或西药的配伍）常常不明确，老年人、儿童剂量往往不重视，老年人、儿童计量折算不够合理；判断有害作用由于化学成分过于复杂、作用范围很大、各种作用因化学成分含量较低不良反应表现较晚、较弱等。这些多因素的影响和不良反应可能近期表现不出来，使中药ADR监测难上加难。

（六）应对中药ADR监测的措施

我国中药ADR监测工作尽管取得很大成绩，同保障人民用药安全、促进中药走向世界和赶上发达国家的先进水平，满足WHO药品监测合作计划对成员国的要求等实际出发，必须努力迎头赶上。建议采取以下主要措施。

1．加强宣传教育，大力提高全社会对中药ADR监测工作的认识

这是开展中药ADR监测的基础。

2．不断完善有关法律法规，加强专业机构的建设和管理力度

这是开展中药ADR监测的依据和依托。

3．增加对中药ADR监测的人力、物力、财力投入和相关问题的科学研究

这是做好中药ADR监测的手段和技术保证。

【周超凡2004年6月18日在学术会上的讲稿，略加修改。】