慢性心力衰竭（CHF）现代治疗的目的是快速缓解症状和减少再住院率和病死率。在大规模多中心试验的基础上，欧洲和美国的CHF治疗《指南》将血管紧张素转化酶抑制（ACEI）和β肾上腺素能受体阻滞药列为一线药物。《指南》推荐应用高的目标剂量（target doses）——如果可能的话，是最大（maximum）剂量，认为比低剂量有更为优越的疗效。在临床治疗实践中，很多病人接受低于推荐的剂量，而常被称为“治疗不足”（under-treatment）。实际上，β受体阻滞药的处方剂量常常是低于《指南》所推荐的剂量；而且当ACEI和β受体阻滞药联合应用时，各自的平均剂量亦常低于推荐剂量，在临床治疗中这些情况具有普遍性。在CHF病人应用ACEI和β受体阻滞药时，与低至中等剂量相对比，高剂量对于降低病死率的优势还没有能使人信服地得到证明。因此，《指南》推荐剂量与临床应用的普遍习惯之间的分歧，是一个令心脏内科医师十分关注的重要的现实问题。本文回顾并分析了有关临床试验的资料，探讨几个争论的焦点。关键的问题是：低剂量的ACEI和β受体阻滞药真的是疗效较差吗？心力衰竭药物治疗，果真是剂量越高越好吗？
一、研究对象的基线状况有何差异？
对于复合存在多种疾病的老年心力衰竭病人的治疗，“里程碑”式的临床试验并没有对药物高剂量的疗效优势提供足够的证据。纳入临床试验的对象，通常是70岁以下的男性冠心病人，他们常有左心室功能不全，而通常没有合并肾功能不全、慢性肺疾患或收缩期血压低于120mmHg等临床症状。将主要的CHF临床试验与几个新近报告的CHF流行病学调查进行比较，流行病学调查组病人的平均年龄均在70岁以上，女性比例接近50%，他（她）们常常属于左室射血分数保留的心力衰竭及合并存在某些疾病（表108-1）。
表108-1 临床试验与流行病学调查两组病人基线特征比较
注：RD-肾疾病，PD-肺疾病，LD-肝疾病，TIA-一过性脑缺血征，D-糖尿病
二、治疗对象可否达到目标剂量并维持？
在临床试验选择性的人群中，预先设定的高目标剂量并非是一定可以达到并能够维持的（表108-2）。
表108-2 临床试验中ACEI和β－阻滞药实际应用的平均剂量和《指南》推荐目标剂量对比
在一个大样本的急诊和住院病人的调查中，ACEI和β受体阻滞药的剂量仍然低于《指南》推荐的目标剂量的50%（表108-3）。
表108-3 欧洲心脏学会（ESC）《指南》与欧洲心力衰竭调查药物剂量的对比
Mehta等报道了一组连续系列100例的CHF病人，认为滴定卡维地洛达到目标剂量是困难的。心脏内科医师关注的是《指南》推荐剂量的实用性，我们基于临床实践的经验，可以比较灵活和个性化地进行治疗。
三、高剂量的药物治疗肯定会有良好疗效吗？
关键的问题是，常规应用作为疗效质量标准而设定的ACEI和β受体阻滞药的目标剂量，可以获得更好疗效的观点，是否有令人信服的证据。NETWORK研究者对急诊和住院的症状性CHF病人，首次进行了依拉普利随机剂量治疗对比，在恶化性心力衰竭病人用依拉普利2.5mg／5mg／10mg每日2次治疗，经24周的短期随访，各剂量组之间病死率没有显著差异。推荐应用最大剂量的观点来源于ATLAS试验，它研究了超过3 000例病人，观察3年以上。病人接受了低剂量（2.5～5mg／d）或高剂量（32.5～35mg／d）的赖诺普利治疗，在全因性死亡或心血管死亡方面，两组之间并无有显著差异，但是总病死率加上任何原因的住院率的复合终点事件危险性在高剂量组降低12%（P＝0.002），因心力衰竭治疗住院也减少24%。然而，高剂量赖诺普利疗效的优势是以有统计学差异的不良事件增加为代价的，例如低血压、头晕和肾功能恶化等。新近的一个心力衰竭治疗试验Meta分析报告了联合应用ACEI加上血管紧张素受体拮抗药（ARB），实验室测试并没有呈现肾素—血管紧张素—醛固酮系统加强性阻滞的趋势，却再次证实增加了症状性低血压、肾功能恶化和高血钾症发生的危险。
高剂量的β受体阻滞药与中至低剂量对比，前者并不显示更好的疗效，已经在2个应用美托洛尔和比索洛尔的主要试验中得到证实。在MERIT-HF试验，琥珀酸美托洛尔超过100mg和低于100mg两组比较，总病死率、猝死和因心力衰竭恶化病死率的降低都在同样范围。这个试验一个最重要的发现是在低剂量组中，更快更明显地降低心率至≤70次／分，显示病人对β受体阻滞药作用的敏感性。CIBISⅡ试验亦报告了类似的结果，与随机安慰剂组比较，每日口服比索洛尔低剂量（＜5mg）、中剂量（5～7.5mg）和高剂量（10mg）三组都同样呈现有意义地降低心率。
除了上述的ACEI和β受体阻滞药试验之外，正如医师们共知的资料证明，高剂量的地高辛、利尿药和螺内酯类药物也会增加心力衰竭病人的危险性。因此可以得出结论：在心力衰竭治疗中，药物剂量并非越高越好。
四、哪些病人可能耐受较高的药物治疗剂量？又如何能够达到较高的治疗剂量
在可以耐受较高药物剂量的病人中，会明显地出现较好的存活倾向，这并非直接归因于剂量的水平，而是在于选择了有较低危险性和预后较好的病人。有几个临床试验的结果支持上述推论是正确的。在CIBISⅡ试验中，对比索洛尔剂量的耐受性较差的病人大多数存在较严重的心力衰竭、高龄、收缩期血压和舒张期血压较低、严重心律失常或左束支传导阻滞等现象，这些征象均提示不良的预后。在MERIT-HF试验中，同样的临床特点，也出现在对美托洛尔超过100mg不能耐受的低剂量病人中。这样的临床现象也可以解释为何在应用大多数心力衰竭治疗药物的时候，由心脏内科医师与普通内科医师分别开具的处方所用的药物种类和剂量会有如此的差异。心脏内科医师处方中比较多的是ACEI和β受体阻滞药，而且比普通内科医师用的剂量较高。因为这两组专家所处置的对象事实上是属于不同危险性的病人。
治疗心力衰竭药物缓慢滴定到较高剂量水平可能会提高疗效，其中最重要的影响因素是年龄。在一个新近发表的TIMECHF试验（充血性心力衰竭老年病人的标准化药物治疗）中，按照脑纳素（BNP）水平指导选择治疗药物剂量，并将75岁以上与75岁以下病人进行对比。在BNP指导治疗组，虽然应用了ACEI和β受体阻滞药较高的平均剂量，却并没有能够获得更好的临床效果，反而在75岁以上的老年人呈现较差的生活质量。
五、结 论
按照《指南》推荐的药物及其剂量指导治疗，仍然是所有慢性心力衰竭病人治疗的科学依据的基础。对于老年病人，ACEI和β受体阻滞药可以改善病情并减少再住院率。因此，不论年龄和合并疾病的情况，在常规治疗基础上加上这些药物之后，往往产生更好的疗效。然而，应用药物的剂量应该个体化，而不是一味追求高剂量。必须考虑到肾功能、血压、同时应用的治疗措施和并存疾病的情况。很低的初始剂量和缓慢滴定增量，可以改善老年病人对治疗心力衰竭药物的耐受性并增强其接受能力。密切观察病情，以反复的专科临床检查力求尽早发现不良反应的早期征候并调整治疗措施。即使应用较推荐剂量偏低的剂量来进行治疗，也可能达到较好的治疗效果。对于各种各样类型的CHF病人，只使用一种教条的治疗方式，并非总是合适的。
（郭衡山）
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