醛固酮的作用

随着肥胖和代谢综合征（cardiometabolic syndrome，CMS）患病人数的增加，高血压、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）及慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）的发病率也迅速上升。美国成年人中，有近7 000万人患有肥胖，还有7 000万人患有高血压。体重指数（body mass index，BMI）越高，高血压患病率也越高。BMI＜25kg／m2的人中高血压患病率为15%，而BMI大于30kg／m2的人中近40%患高血压。近期研究表明，高血压患者更易发生胰岛素代谢信号损伤、高脂血症、微量白蛋白尿及肥胖，这些都是代谢综合征的共同特点。

代谢综合征的发病机制较为复杂且尚未完全明了。各种证据表明，肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS）系统是参与肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、慢性肾病及高血压发病机制的中心环节。针对RAAS系统信号传导通路上的分子靶标，人们成功地研发出很多药物。越来越多的证据表明，醛固酮在代谢综合征发病机制和进展过程中起到了关键的作用。血清醛固酮水平升高，可直接导致胰岛素抵抗、血管内皮功能失调、肾小球过度滤过和肾小球、肾小管大量漏出白蛋白，进而导致适应不良的心血管及肾组织重塑。而肥胖通常伴有血浆醛固酮水平升高，并且是引起蛋白尿和慢性肾病的主要因素。研究数据表明，经三联降血压药物治疗仍无法达到理想血压的顽固性高血压患者，通常表现为肥胖并伴有血浆和尿醛固酮水平升高，加用盐皮质激素受体（mineralcorticoid receptor，MR）阻滞药后常可达到较满意的降压效果。

醛固酮是在肾上腺球状带合成的，受血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、促肾上腺皮质激素、血钾水平和脂肪组织产生的脂溶性因子的共同调节。醛固酮作用的经典途径为：醛固酮与细胞质中的盐皮质激素受体结合，继而转移到细胞核内，调节基因转录、功能蛋白翻译，从而调节钠、钾离子在肾小管上皮细胞的平衡调节。醛固酮还通过快速的、不通过基因转录的方式直接调节心血管和中枢神经的重构，进一步促进代谢综合征的形成、胰岛素抵抗和高血压状态的持续。醛固酮的非基因途径不依赖于肾小管对钠的重吸收和容量扩张，而是通过酪氨酸激酶信号途径，激活细胞外受体激酶、Rho激酶和蛋白激酶C，使细胞内钙和活性氧浓度升高，继而激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，导致线粒体电子转运解耦联和丝氨酸激酶激活。由于大部分组织都表达盐皮质激素受体，循环中升高的醛固酮通过非基因和基因途径发挥作用，产生很多不良的组织效应。

一、醛固酮在代谢综合征形成中的作用

肾上腺分泌醛固酮受肾素－血管紧张素系统调控，在代谢综合征、心力衰竭、慢性肾病等疾病状态下，肾素－血管紧张素－醛固酮调节紊乱，尽管机体存在水钠潴留，醛固酮仍然不适当地分泌，导致高醛固酮血症。研究表明，高醛固酮血症激活醛固酮的非基因途径，参与了胰岛素抵抗及代谢综合征的病理生理过程。

盐皮质激素受体对醛固酮和11－β－羟化糖皮质激素都有较高的亲和力。羟化类固醇脱氢酶能够代谢糖皮质激素，阻碍其与盐皮质激素受体结合。在代谢综合征患者的心血管系统和代谢组织，如骨骼肌、肝、脂肪组织中，羟化类固醇脱氢酶表达水平低，因此醛固酮和11－β－羟化糖皮质激素就可以和盐皮质激素受体结合，干扰胰岛素的信号传递。这一途径在代谢综合征中具有重要意义，因为循环的糖皮质激素浓度比醛固酮高数个数量级。

最近研究发现，脂肪组织产生的脂溶性因子具有刺激释放醛固酮分泌的作用。也有证据表明，醛固酮与糖皮质激素能够通过盐皮质激素受体相互作用，共同促进脂肪形成。脂肪、肾上腺皮质、醛固酮／糖皮质激素三者呈正反馈调节，脂肪促进醛固酮和糖皮质激素生成，这些激素又促进脂肪组织的形成与脂肪组织内的炎症反应。阻断盐皮质激素受体不但能够降低肥胖相关的脂肪素肿瘤坏死因子－α、单核细胞趋化蛋白-1、白介素-6，而且还能够增强瘦素的表达。综上所述，在肥胖的情况下，糖皮质激素和醛固酮共同激活盐皮质激素受体，进一步促进炎症反应、氧化应激、纤维化和胰岛素抵抗。

最近的研究揭示了醛固酮对胰岛素代谢信号负性调节的机制。在鼠类的褐色脂肪组织，醛固酮使胰岛素介导的葡萄糖摄取减少约25%，具有促炎反应的脂肪素表达也明显增加。而在转基因啮齿动物模型中，阻断盐皮质激素受体能够提高机体对胰岛素的敏感性和骨骼肌对葡萄糖的摄取，同时发现细胞内NADPH氧化酶活性降低，ROS的量也相应减少。醛固酮导致的胰岛素抵抗和葡萄糖敏感性减低的其他机制还包括：降低胰腺B细胞功能，促进肝糖原异生。一项研究显示，原发性醛固酮增多症患者胰腺B细胞团减小，因为醛固酮通过促进炎症反应和氧化应激，对胰腺B细胞结构和功能的完整性产生有害作用。

二、醛固酮对内皮功能的影响

内皮功能障碍通常与胰岛素抵抗和代谢综合征的其他特点同时出现。在肥胖及胰岛素抵抗患者中，氧化亚氮的生物活性减低。胰岛素加快血流速度，并弥散到组织内，才能发挥介导葡萄糖摄取的作用。胰岛素刺激氧化亚氮合成能力下降时，患者内皮功能下降，继而发生高血压。

三、醛固酮与高血压

醛固酮介导的神经和心血管系统各种适应不良的改变，促进了高血压的发生。在高血压患者和高血压动物模型中，血清醛固酮水平均有升高，而且升高的血清醛固酮与左心室肥厚相关。在整个高血压人群中，原发性醛固酮增多症的患病率为0.5%～4.8%，而在顽固性高血压人群中，原发性醛固酮增多症的患病率为4.5%～22%。与普通高血压患者相比，原发性醛固酮增多症患者也更易发生心血管疾病和慢性肾疾病。

醛固酮水平升高与肥胖、胰岛素抵抗共同作用，促进非基因介导的炎症反应和氧化应激，通过很多机制，促进顽固性高血压的形成。正如前文所述，醛固酮通过降低NO生物活性，抑制内皮依赖的血管舒张。另外，醛固酮引发的血管周围纤维化使血管顺应性降低，僵硬度增加，同时Na＋／H＋交换的增多促使血管平滑肌增殖。这些机制与醛固酮促进水钠潴留、容量扩张的经典作用一起，最终导致了严重的顽固性高血压。这类高血压患者对一般降压药物的反应差，在治疗方案中加入螺内酯或依普利酮才能很好的控制血压。

同心脏、血管、胰腺、骨骼肌、脂肪组织的反应一样，循环高醛固酮水平会激活脑组织内局部的RAAS系统，继而导致交感神经张力升高。阻断脑组织中盐皮质激素受体，能降低交感神经活性。除了循环中的醛固酮，脑组织本身也合成醛固酮，增加支配心脏、肾及血管平滑肌的交感神经的活性。最终，醛固酮导致钠盐摄取增多，进一步促进了血压的升高。

四、醛固酮对心、肾的影响

醛固酮还介导心脏适应不良性组织重塑，左心室肥厚、心肌纤维化、舒张功能障碍均与升高的血浆醛固酮水平有关。心脏盐皮质激素受体激活后通过正反馈机制激活局部RAAS系统，盐皮质激素受体拮抗药能够减轻左心室肥厚，抑制胶原合成及心律失常。醛固酮对代谢综合征患者的肾轴也会产生一系列不良反应。醛固酮水平升高会导致肾小球过度滤过，促进肾小球及肾小管间质性疾病的发生。在高血压鼠模型中，醛固酮可诱发肾小球基底膜肥厚，从而导致足细胞损伤、肾小球硬化和蛋白尿。在肾病患者中，在ACEI或ARB基础上加用盐皮质激素受体拮抗药，会明显改善蛋白尿。

五、近期及未来临床展望

虽然盐皮质激素受体拮抗药改善胰岛素敏感性的证据目前只限于临床前期。但大量证据证明，盐皮质激素受体拮抗药在降低心血管疾病、慢性肾病患者的终点事件中具有重要作用。虽然RAAS系统抑制药ACEI或ATB可以延缓冠心病和肾病进展，然而，ACEI和ATB都不能将心血管发病率及病死率控制在最低水平。现在的降压药物很难使RAAS系统得到完全的抑制，因为ACEI、ATB激活了代偿性反馈机制，引起血浆肾素活性升高、AngⅡ的激活以及醛固酮逃逸。

在长期服用ACEI或ARB的患者中，10%～53%会发生醛固酮逃逸，并且醛固酮逃逸与心血管及肾的不良事件相关。至今为止，至少有14个临床研究证实，在应用ACEI或ARB基础上，加用盐皮质激素受体拮抗药会使肾及心血管获益，使靶器官损害减轻，并使顽固性高血压患者血压下降。

六、结 论

越来越多的数据表明，循环中过量的醛固酮会损坏胰岛素代谢信号传导和内皮功能，不但会引起高血压，而且会导致心血管和肾结构及功能的异常。代谢综合征的关键是肥胖，肥胖会刺激肾上腺产生醛固酮，继而产生胰岛素抵抗、代谢异常，并且易患非胰岛素依赖型糖尿病。醛固酮的很多负性效应是通过快速细胞膜反应介导的。盐皮质激素受体拮抗药不但能够应用于治疗顽固性高血压，而且可以预防代谢综合征和糖尿病患者的心血管疾病和慢性肾病。今后应当进一步深入研究，阐明盐皮质激素受体拮抗药在治疗代谢综合征及顽固性高血压方面的作用。

（杜 昕）