胎儿动脉导管提前收缩的原因

一、概 述

仅30年来对于动脉导管（patent ductus arteriosus，PDA）的机制和临床意义的认识以及研究有着显著进展，从而极大推进了对动脉导管的恰当处理使许多严重心脏异常患儿得到成功治疗。对导管开放和关闭机制的应用研究，促进了应用相应的药物和其他治疗手段在早产儿关闭动脉导管，也可对依赖动脉导管而生存的先天性心脏病新生儿维持动脉导管的开放，并在彩色多普勒超声心动图技术的帮助下应用外科各种技术以及经导管介入治疗均可早期安全地关闭动脉导管，使PDA可能合并的严重并发症和死亡率大大下降。

PDA在足月儿中的发病率在1／2 000，占所有先天性心脏病发病率的5%～10%，是继室间隔缺损的第二常见的先天性心脏病，如果包括那些“沉默”动脉导管的患儿，发病率估计可达1／500。在早产儿当中，此发病率更高，可达8／1 000，在低出生体重儿中更高，达21%。女性患儿发病率约为男性的2倍。临床表现与PDA的大小及分流量的多少有关，自然病程也由其大小、分流量以及肺血管情况决定。小动脉导管的患者可没有任何血流动力学异常的体征，但有较高的心内膜炎发病率。若出现左心超负荷时，可出现严重并发症，包括充血性心力衰竭、肺动脉高压、感染性心内膜炎、导管动脉瘤形成等。及时的正确的诊断十分重要，治疗上目前除口服药物、外科结扎手术外，介入治疗的发展迅速且日渐成熟。

二、生理与功能

1.解剖 作为胎儿循环中四大分流之一，动脉导管发挥着重要作用。动脉导管从肺动脉干左、右肺动脉起始处发出，以30°～35°从主动脉的前左侧、于左锁骨下动脉的起始点以下连接于主动脉，总长为8～12mm（但有很大变异）。动脉导管直径可达到4～5mm，几乎与相邻的降主动脉直径（5～6mm）相等。在新生儿阶段，紧贴在未闭的动脉导管下方的是左侧主支气管，而其前方则是胸腺（图63-1）。

2.组胚 动脉导管是胚胎发育过程中，由第6对腮弓的左背侧部演变而成。第6对腮弓与发育中的肺芽密切相关，一开始每个芽都各自有一个从主动脉囊发出的毛细血管丛营养。随着发育的进行，营养肺芽的毛细血管丛与背主动脉相连，即形成连接背主动脉与主动脉囊的第6对腮弓。随后动脉干被分成肺动脉干及升主动脉，第6对腮弓开始发生变化：右侧腹侧部分成为右肺动脉的主干，右侧背侧部分则因主、肺动脉分隔后血流减少而逐渐消失；左侧腹侧部分（近端）逐渐被吸收并参与构成肺动脉主干，左侧背侧部分（远端）则继续存在，形成动脉导管（图63-2）。

图63-1　动脉导管解剖图解

从外观上看，动脉导管与肺动脉干及降主动脉相连，但是它们在组织学上有着明显差异。主、肺动脉的动脉中膜均由完整的弹性纤维层围绕，动脉导管中膜则由纵向走行的螺旋形平滑肌纤维及疏松的、同心圆分布的弹性纤维组织所构成，这些平滑肌和弹力纤维组织具有较强的收缩功能，可导致动脉导管内径变窄，长度缩短。动脉导管内膜较厚，凹凸不平，并可见大量的黏液样物质，称为内膜垫。

在组织形态上，DA发育分为5期：Ⅰ期，为一肌性动脉，内部弹性纤维层多呈单层，血管内膜由极薄内皮细胞构成；Ⅱ期，局部血管内膜增厚、增大，向管腔突出，为关闭DA实质性结构；Ⅲ期，血管内膜增厚更广泛、更显著，管壁收缩，肌层黏液样液化和坏死；Ⅲa期，内膜弹性纤维层完整，无增厚；Ⅳ期，血管内膜溶解，纤维组织松弛无弹性，并充满管腔，导管收缩形成索状。

3.胎儿循环 与成年人循环不同，胎儿通过胎盘进行气体和营养交换。胎儿循环的特点如下：胎儿循环当中有四处分流——胎盘、静脉导管、卵圆孔和动脉导管，血液在胎盘进行氧合，胎盘接受胎儿心排血量（CO）的最大部分（55%），且此处血管阻力最低；胎儿躯体上半部分血（占CO的15%）从上腔静脉（SVC）回流，下半部分和胎盘血（占CO的70%）从下腔静脉（IVC）回流，IVC的血氧饱和度（70%）比SVC的（40%）高，而脐静脉处氧分压最高（4.3kPa）；大部分SVC血进入右心室（RV），约1／3高血氧饱和度的IVC血通过卵圆孔直接导入左心房（LA），其余2／3进入RV和肺动脉（PA），因此脑部和冠脉循环（3.7kPa）获得比躯体下半部分（3.2kPa）氧饱和度更高的血；PA处氧饱和度较低的血通过开放的粗大的动脉导管进入降主动脉至胎盘进行氧合（图63-3）。

图63-2　动脉导管胚胎发育

尽管有约超过50%的心排血量来自右心室，但仅有15%进入肺循环，而大部分右心室心排通过动脉导管进入降主动脉。正因动脉导管的存在，使得大部分的右心室输出可避开高阻力的肺循环而进入体循环，为胎儿躯体下半部分的正常发育提供条件。胎儿时期动脉导管过早的关闭将引起右心衰竭及胎儿水肿。

图63-3　胎儿循环

4.胎儿期动脉导管开放机制 胎儿期动脉导管持续开放，维持其开放的原因主要有二：第一，胎儿期胎儿循环为混合血，氧分压低，使动脉导管中膜平滑肌维持舒张状态；第二，胎盘产生大量的由环氧合酶（COX）介导的花生四烯酸代谢产物（如PGE2，PGI2），产生血管扩张作用。出生后血流动力学的改变以及氧分压的变化使得开放的动脉导管达到功能性的闭合及解剖学闭合。引起功能性闭合的原因：①氧分压增高，氧介导动脉导管平滑肌收缩；②PGE2的扩血管作用迅速撤退；③动脉导管内血压下降；④动脉导管壁的PGE2受体减少。进一步产生解剖学的关闭与内膜增厚有关，大致过程为：①内膜下的细胞外基质沉积；②血管中膜弹性纤维层的分解；③未分化的中膜平滑肌细胞向内膜下迁移。其他因素如avascular zone作用、内皮素、一氧化氮、血小板等对其关闭均有作用（图63-4）。

5.正常关闭的机制 在足月儿中，出生后导管关闭，这种效应通过以下两个阶段产生：在出生后18～24h，平滑肌收缩导致导管管腔的“功能性”关闭；管腔“解剖性”阻塞发生在随后的几天或几周。

出生后，在导管管腔内动脉血氧分压上升，循环PGE2降低，血压降低（由于肺血管阻力的下降）所有这些都加强了导管的收缩。这个初始的动脉导管功能性收缩引起了它最终的解剖性关闭；流失的腔内血流在导管的肌肉中膜产生了一个缺氧区域，这对于不可逆性的解剖性关闭是必需的。局部中膜平滑肌细胞的死亡和局部的缺氧诱导的生长因子的减少与这个缺氧区域的产生有关系。这些生长因子刺激内膜增生，导致延展性的新生内膜增厚。另外，深部的血管壁缺氧抑制内生前列腺素和一氧化氮的产生和组织了一系列的再开放。内皮的增生导致了纤维化和永久的瘢痕，在2～3周产生一个纤维带，称为动脉韧带。

图63-4　胎儿期动脉导管开放机制

注：.Receptors；.Cytokine／hormone；.Protein；.Ion channels

6.为什么动脉导管对缺氧的反应与肺动脉不同——离子通道与氧化还原 对动脉导管平滑肌（ductus arteriosus smooth muscle cell，DASMC）与氧的关系研究最初是通过对肺动脉平滑肌（PASMC）的研究开始的。两者在对缺氧的表现恰好相反。两者均存在着氧敏感钾离子通道，包括：电压门控钾离子通道（KV），钙离子敏感钾离子通道（KCa），双孔结构域酸敏感钾离子通道（two-pore domain acid-sensitive K channel）。在缺氧的情况下，这些氧敏感钾离子通道开放被抑制，引起细胞膜除极，使细胞外钙离子通过L型电压门控钙离子通道内流进入细胞，并随着胞内钙离子的增加，引起细胞内肌浆网内钙离子通过Store-Operated钙离子通道（SOC）进一步释放到细胞内，钙离子使肌球蛋白轻链激酶（MLCK）活化，促使肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化，引起PASMC收缩，从而肺动脉血管收缩。同时，细胞内钙离子的致敏作用，增加膜内G蛋白RhoA活性，通过Rho激酶的作用，抑制肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）活性，减少磷酸化的肌球蛋白轻链去磷酸化，从而延长肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用而增强PASMC收缩（图63-5）。

图63-5　离子通道与氧化还原

DASMC同样是对氧敏感的，但是表现却与PASMC刚好相反：在缺氧条件下，PASMC收缩而DASMC舒张，而在正常氧分压下，PASMC舒张而DASMC收缩。在正常氧环境中，DASMC也通过氧敏感钾离子通道开放被抑制、钙内流、钙致敏作用等与PASMC缺氧时收缩类似的机制作用，实现DASMC的收缩。上述的反应在去除了血管扩张药或血管收缩药的影响后仍然存在。

一般的血管扩张药与血管收缩药对PA及DA的作用是相同的，但是为什么PASMC与DASMC对相同氧条件下会有完全相反的表现？目前尚未有明确的定论，但主要考虑当中发生的氧化还原反应及下游的效应对其的影响。DASMC与PASMC在缺氧时均处于更还原性的环境，常氧下则表现为更氧化性。DA与PA对缺氧的相反表现可通过减少活性氧（ROS）的电子传递链（ETC）抑制药及氧化还原活性还原剂来进行模拟。还原剂增加钾内流使膜电位超极化，减少DASMC胞内钙离子，而在PASMC中则为相反的情形。而使用氧化剂则产生与还原剂完全相反的效果。这提示氧化还原对的还原／氧化比值［如GSH／GSSG，NAD（P）H／NAD（P）］可直接或通过调整活性氧水平来控制钾通道的开放情况。但此仍难以解释相同氧化还原条件下DA与PA截然相反的反应。通过对下游效应器的研究，找到了一些能够对此问题的解释提供研究方向：①对钾通道：KV通道有不同的亚型，仅表达KV1.5通道的细胞对氧化剂NAD（P）无效应，而当同时存在KVbeta1.3时，则可使细胞对NAD（P）的变化做出相应的反应。对单一通道的研究表明，氧化条件（NAD）可延长KV1.5通道开放时间。提示不同亚型的KV通道搭配使得整个细胞对相同氧化还原条件做出不同的反应。②对线粒体：对鼠PA与肾动脉（RA）的研究表明，缺氧可增加PASMC胞内钙水平，但RASMC则无此效应，考虑钙内流作为胞内ROS升高的下游效应。PASMC拥有氧敏感能力而RASMC则没有，提示不同组织线粒体的功能不全相同。与RA相比，PA线粒体表达较少的近端ETC成分而较多的SOD2。目前尚未有一套完整的理论可以对DA与PA对缺氧的不同表现进行完美解释，上述的研究提示对氧化还原反应的下游通路的细胞生物学、分子生物学研究可能对此问题有进一步理解。

7.前列腺素体系对动脉导管的作用特点 一般认为出生前胎儿动脉导管开放主要靠前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）及前列环素（prostacyclin，PGI2）的舒张作用维持。因此，参与PGE2及PGI2催化作用的各种酶类，如环氧酶（cyclooxygenases，COXs）、PGE2合酶（prostaglandin E2synthases，PGESs）和前列腺素15-羟基脱氢酶（15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase，PGDH）、磷酸二酯酶（PDE），以及PGE2的受体均在动脉导管结构和功能中起着重要作用。

循环中的以及在动脉导管内膜上产生的PGE2和PGI2通过与动脉导管上的前列腺素受体作用，引起动脉导管舒张。由于胎儿时期胎盘产生大量前列腺素，而且胎肺在胎儿循环中血流灌注相对较少，减少了前列腺素的消耗，因而胎儿体内能维持较高水平的PGE2和PGI2，从而维持动脉导管开放。出生后3h内，由于肺出现正常功能增加了前列腺素的消耗，以及胎盘的剥离减少了前列腺素的来源，均使PGE2和PGI2水平迅速下降，在胎儿期维持开放的动脉导管出现收缩及功能性关闭。但在早产儿产生出更多前列腺素，而且其导管对PGE2的扩张导管作用更敏感。

COX催化花生四烯酸代谢的第一步反应，而且是该途径的限速酶，包括COX-1和COX-2两种亚型。对早期羊和猪的动脉导管研究发现，COXs在导管的生长发育过程中表达不均衡，首先是COX-1稳定的基础表达，随后COX-2表达开始逐渐增加，直到出生前，COX-1的作用仍然占优势。研究发现，分别应用吲哚美辛和COX-2特异性阻断药则发现COX-2特异性阻断剂对动脉导管的收缩作用不如吲哚美辛，显示COX-1和COX-2分别对吲哚美辛有着不同的反应，且只有当COX-2被完全阻断后，吲哚美辛才产生快速的血管收缩效应。对COX基因敲除的小鼠进行研究发现COX-1基因缺陷小鼠可以正常出生并存活下来，COX-2基因缺陷的小鼠出生后不能存活，并患有严重的动脉导管未闭，两种环氧酶基因都缺乏的小鼠于出生后12h内全部死亡并均伴有严重的动脉导管未闭，据此推测在DA组织中COX-1和COX-2都具有功能作用，但COX-2的作用更显著。产科使用COX抑制药作为延长孕周的方法，COX抑制剂的使用对胎儿生后PDA发生的影响说法不一：对小鼠的研究中，选择性COX-1抑制药被认为可减少胎儿出生后PDA的发生；而短期内使用COX-2抑制药比较长期使用降低PDA风险；但近期研究表明作为延长孕周的方法，选择性与非选择性COX抑制药对PDA的发生并无明显差异。目前临床药物治疗PDA中，还是以非选择性COX阻断药最常见。在动脉导管开放和闭合过程中，COX-1和COX-2都具有功能作用，只是在未成熟个体的动脉导管，COX-1比COX-2表达程度高；但在足月产胎儿出生后数小时内COX-2表达更加显著，且COX-2表达维持的时间更长。

膜结合型PGE2合酶1（mPGES-1）、mPGES-2和胞质型PGE2合酶（cPGES）是PGE2的终末合酶，它们与上游COX-1和COX-2的功能耦联存在一定的选择性，mPGES-1作用主要与COX-2协同，而mPGES-2在通常情况下与COX-1相耦联，介导基础性PGE2的合成，但在某些特殊组织细胞或者在mPGES-1缺失时，还可以与COX-2相耦联，表现出一定的代偿作用。在羊的DA中过度表达mPGES-1，乳羊在出生后24h内，对照组出现功能性DA闭合，而干预组全部DA未闭合，且干预组动脉导管PGE2的浓度为对照组的3倍。由于在动脉导管尤其未成熟的动脉导管，两种COX表达程度不均衡，COX-2主要与mPGES-1耦联，提示PGE2在动脉导管开放和闭合方面的功能主要是通过mPGESs与其上游的COX-2实现的。

PGE2通过与其特异性G蛋白耦联受体（EP）结合，增加PGE2与EP的结合而降低cAMP水平，以及增加cAMP在蛋白激酶A信号通路中的能力，而实现增加不成熟DA对PGE2的敏感性。PGE2受体有四种，即EP1、EP2、EP3和EP4，对猪或羊的研究发现，不同发育时期的这四种受体在动脉导管的表达情况有一定差异：出生前胎猪或羊的动脉导管表达EP2、EP3和EP4，然而出生后的乳猪或羊动脉导管仅表达EP2，选择性EP2激动药对乳猪DA的作用较非选择性EP受体激动药更显著。EP3受体通过cAMP依赖性ATP敏感性钾离子通道（KATP）起到舒张DA作用。出生后DA的总EP表达下降，其中以EP3和EP4表达下降为主，使DA对PGE2的反应性下降，导致反应性收缩。受体的定位和表达的变化与DA舒缩有关，并以EP4作用最为重要。EP4受体表达下降的小鼠与EP4基因敲除小鼠均出现动脉导管未闭，在这些小鼠其COX-2表达量也明显下降，提示EP4受体表达下降导致的PDA也可能与其诱导COX-2产生减少有关。尽管EP4基因敲除后，纯合子新生鼠在出生后数小时内全部死于PDA，但EP4基因敲除杂合子却未发现明显的PDA表型，提示EP4基因表达下降的程度可能是决定PDA是否发生的重要因素。

另外，EP4通过内膜垫形成（intimal cushion formation，ICF）与DA的关闭存在联系。EP4在ICF方面的可能作用机制为EP4通过PGE2／EP4／cAMP／PKA通路促进透明质酸（hyaluronic acid，HA）的形成而调节介导了ICF产生；EP4激动药可增加大鼠DA平滑肌细胞的迁移，诱导HA产生和HA酶2（HAS2）水平上升，后者诱导DA的ICF（图63-6）。

PGE2通过cAMP信号通路发生作用，而cAMP通过磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）降解。实验表明，随着孕期的进展，DASMC的PDE mRNA的表达逐渐增加并促进cAMP的水解。选择性的PDE抑制药可通过增加血管扩张药（如PG、NO）而达到血管扩张作用，在成熟DA中则需要更高浓度的PDE抑制药以达到与未成熟DA相同的血管张力程度。而这种PDE进行性改变并不会在主动脉发生。这提示PDE进行性增加在孕晚期可减低DA对血管扩张药（如PGE2）的敏感性。

8.动脉导管的滋养体系特点——“无血管区”（avascular zone） DA的血管壁的营养由两个途径完成：第一，通过管道内血流营养成分直接提供，此为主要途径，营养从内向外渗透；第二，通过向DA腔内生长的血管外膜滋养血管（Vasa Vasorum，VV）提供，主要提供血管外膜的营养。由于VV向内生长的深度有限（400～500μm），血管壁存在着一个既不能通过管腔内血液直接渗透营养、又不能通过VV提供营养的区域，称其为无血管区（Avascular zone，AZ）。此区域在出生前后的变化是导致DA最终发生解剖学关闭的原因之一。对于足月儿的DA而言，DA的厚度大约在1 000μm，而VV的深度在500μm，因而其AZ约有500μm。胎儿出生后由于各种原因引起DA收缩，VV的血流减少，通过其对外膜的营养的有效范围逐渐减小，因而AZ扩大，促使血管壁从内部起发生缺血缺氧及血管重构，最终使DA变成动脉韧带。在未成熟儿（＜28孕周）的DA，因其VV发育尚未成熟，仅贴在外膜外而未长入血管中膜，管壁营养基本只由管腔内血液直接提供。早产儿出生后，尽管AZ扩大，但管壁较薄，血管壁中膜仍可通过管腔内血液营养，因而无法达到足够引起血管重构的缺血缺氧程度，难以达到解剖学关闭（图63-7）。

图63-6　前列腺素体系作用特点

图63-7　在胎儿、足月和早产儿DA管壁结构特点

三、动脉导管未闭或伴发的先天异常

1.PDA形态分类 目前PDA形态分类根据Krichenko所制定的标准，分为以下5型（图63-8）：A形，“圆锥形”导管，主动脉侧有明显壶腹部而肺动脉侧缩窄；B型，“窗形”导管，直径大而长度短；C型，“管形”导管，粗细接近无明显缩窄处；D型，“复杂型”导管，有多处狭窄；E型，“长形”导管，狭窄部位于气管前缘。

图63-8　PDA形态分类

2.感染与环境因素对PDA影响 与不足月的小儿相反，PDA不是因为发育的不成熟造成的，而是由于一个意义重大的结构性异常。它在几个遗传性的症状中会伴随着心率加快，包括染色体畸变和单个基因突变。虽然大部分的PDA病例是散发的，很多却被认为是多因素导致的遗传所造成的，要求基因的错误和环境的动因都发生在一个脆弱时间。一些PDA病例的基因机制可能是常染色体隐性遗传伴随着不完全的外显率。这些基因异常如何导致PDA的具体机制还不清楚。基因学的研究提示Char综合征（一种带有PDA的遗传性疾病）中的异常可能是由于神经嵴衍生物的紊乱。

持续PDA除了基因因素外，与染色体异常、感染、出生时窒息、高纬度地区出生、先天性风疹感染等因素有关。孕早期尤其是前4周的风疹病毒感染可引起PDA的高发生率，该感染可使动脉导管发育不成熟，这类导管内皮下有着广阔的弹性纤维层，与日后的解剖学闭锁不相容。

3.遗传因素与PDA关系 绝大部分PDA没有找到明确病因，提示多因素遗传在其中的作用。也有与特殊遗传缺陷相关的病例报道，包括了染色体缺陷如21／18-三体，4q-，16p13.13缺失（Rubinstein-Taybi），9p－缺失（CHARGE综合征）。由于母亲的某种异常，如存在高半胱氨酸代谢相关MTHFR C677T位点的TT基因型，小孩更高的PDA发生率。在一种患有遗传性PDA的狗中，导管的中膜有一个异常的结构，平滑肌细胞部分被胶原和弹性纤维组织代替。在这个动物模型中，内皮细胞不能与内部的弹性肌层正常的分离。这些组织学的特点类似于人类的PDA，提示在人PDA中也有一个相似的发病机制。

家族性PDA常作为一独立的综合征或某一综合征的一部分。在孤立性家族性PDA中，既有提示存在常染色体显性（AD）遗传，也有常染色体隐性（AR）遗传的报道：某些家族存在PDA的高发病率，这比起一般的多基因遗传的发病率要更高，有报道指出，存在着一个包含三代的、非近亲婚配的家族，无论男女均有很高的PDA发生率，高度提示AR的遗传方式；在伊朗，PDA占先心病发病率的15%，远高于其他国家，而且这些PDA患儿的父母近亲婚配的发生率（63%）比起全伊朗人口中（25%）或在法洛四联症的患儿中（30%）都明显升高。对21个非近亲的PDA病例进行基因组分析，发现与染色体12q24存在联系。这一发现提示存在着隐性因素影响PDA的发生。

家族性PDA作为某综合征的一部分的情况，报道较多的有以下几种：①Char综合征：Char综合征是一组常染色体显性遗传改变，包括特征面容：宽额头、浓眉、眼距轻度增宽、眼睑下垂、斜视、低位耳郭、短人中、鸭嘴唇，第5指中节成形不全，PDA及轻度学习障碍。早在1978年最先被Char所描述。在一些年龄较大的患病家族成员中，面部特征并不十分明显，考虑随着年龄的增长，该病的表现型也会随之改变。而且，哪怕在家庭中，表现型都会有多种变化，可能是同一基因有着不同的突变。PDA也有着不同的外显。Char综合征的基因位点定在染色体6p12－p21上的TFAP2B基因缺陷，该基因编码一神经嵴相关转录因子（AP-2）。该基因在视黄酸介导的神经外胚层细胞分化过程中起重要作用。因此，有学者认为Char综合征中的PDA是神经嵴发育异常的结果。②家族性胸主动脉瘤／夹层合并PDA：Khau Van Kien等叙述了一个三代法国家庭，患有胸主动脉瘤和夹层（TAA和AD）合并PDA的家族性的血管疾病。对此家庭的基因分析找到了异常的基因位点在染色体16p12.2-p13.13。该病以主动脉僵硬为早期特征。遗传方式为AD遗传，基因连锁分析除外了此综合征与较早前发现的其他TAA／AD基因、Char综合征及隐性PDA的相关性，考虑此为独立的遗传病。③家族性PDA合并二叶主动脉瓣伴手畸形：该综合征的典型表现包括：心血管系统缺陷（PDA、二叶主动脉瓣、主动脉假缩窄），手畸形（第5掌骨不同程度的发育不良），短指。基因连锁分析除外了本综合征与Char综合征的相关性。家系分析支持显性遗传。但X连锁显性遗传方式尚未排除。外显率似乎一致，但仍有心脏和手不同的表现型。

4.PDA病理生理学 PDA对血流动力学的影响取决于左向右分流的程度，这是由导管的大小，以及全身血管和肺血管阻力之间的关系所决定的；另外还取决于左心室的表现。出生后，全身血管阻力的增加和PVR的下降引起了左向右的分流，在1周龄左右时这种现象不断增强。通过导管左向右分流引起肺的过度循环和左心室超载。逐渐增加的肺血流导致肺血流容量增加，引起肺顺应性降低和呼吸功的增加。虽然不常见，但可能会发生肺水肿。

反流入左心的血流增加引起左心室超载。左心室可以处理增加的容量负荷，直到分流50%的心排血量。超过这个极限会导致左室衰竭。

长此以往，肺的过度循环引起的肺高压可能诱导肺动脉系统发生进行性的形态学改变。包括动脉中膜肥大，内膜增生和肺微动脉、肺毛细血管最终消失在内的改变，最终导致PVR的增加。这种由左向右分流引起的肺高压被称为艾森－曼格综合征。当肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）超过全身血管阻力时，导管分流方向则发生改变，变为右向左分流。

5.未足月儿的PDA

（1）导管开放的机制：在早产儿中，导管在出生后几天频繁地保持开放状态，几个因素可阐释导管的延迟关闭。首先如上所述，未成熟的导管对氧气的反应阈值较高。另外，未发育成熟导管对PGE2和一氧化氮的血管扩张效应更敏感。再者，在未足月儿中PGE2的循环水平显著增高，因为他们不能通过未成熟的肺完全代谢。甚至导管收缩亦不能产生足够的深层中膜缺氧状态以满足导管解剖性关闭所需。导管再开放可能接踵而来。所有这些因素可以解释这样一个事实：70%～80%出生重量低于1 000g的小儿患有PDA。

（2）病理生理学：在未足月儿中，出生后肺血管阻力的急剧下降引起了通过未收缩的导管发生左向右的分流。这种分流的后果有两个方面：肺的过度循环和低全身输出量。

由于肺的不成熟所引起的呼吸窘迫综合征在未足月儿中很常见，通常在2～3d后会加重，但导管分流可能会改变肺顺应性，造成通气量需求的继发性增加。未成熟毛细血管通透性的增加促进了肺水肿的发生，有时还会造成很少见但是致命的肺出血，肺出血通常发生在出生后的72h之内。流行病学研究还发现PDA和慢性肺部疾病，早产儿长期肺部并发症高发病率之间的联系。

与足月儿相反，患有PDA的早产儿体循环输出量可能减弱。在对羔羊的实验性研究中，clyman等证实了在左向右分流量占左心室输出量75%的足月动物中，体循环血流量可以维持正常，然而在早产羊羔当左向右分流超过左心室输出量50%时，体循环血流量是不足以维持的，这将导致主动脉低舒张压和低器官灌注量。减少的肾灌注量引起肾衰竭，进而导致充血性心力衰竭。类似地，减少的肠血流和肠缺血造成喂养不耐受，甚至是坏死性肠炎。

（3）诊断：临床的典型症状，如连续性或收缩期杂音，心前区异常搏动和水冲脉，对于PDA有特异性但敏感性不强。它们比起PDA的其他症状反映心力衰竭发生前血流动力学表现出现得较晚。这些症状是出生后2～3d不断增加的通气量需求所引起的，有时很难与原发的呼吸窘迫综合征区别。因此，PDA早期发生症状前，特别是出生后4d内可靠的诊断依赖于超声检查。在几个可能的指标中，超声对导管直径的检测是预测PDA是否有“血流动力意义”最精确的指标。并在随后一系列的药物和手术干预过程中起着指导意义。在刚出生30h以内的呼吸道辅助通气的新生儿中，存在左向右分流并且直径＞1.5mm的导管可提示是具有临床意义的PDA，敏感度为81%，特异性为85%。左心房与主动脉比＞1.5，左心室扩大，左肺动脉舒张期脉冲多普勒流速＞0.2m／s和降主动脉舒张期反流，以上这些都是特异性很高但发生较晚的症状。然而，一旦发生，它们提示PDA具有临床血流动力学意义。

6.动脉导管和先天性心脏病

（1）血流动力学：在很多先天性心脏病中，胎儿期间导管内的血容量和血氧含量变化非常显著，引起心脏发生各种适应性改变，包括心脏大小改变，心脏重塑和心脏收缩能力等的变化。

正常情况下，羊胎的动脉导管从肺动脉携带55%的中心静脉氧（CVO）到主动脉。动脉导管在一个圆钝的下角连接着主动脉，假设因为血液直接流入降主动脉。

为防左侧阻塞，更多的血流要流经导管以维持正常的CVO，导致导管增宽。然而，由于体循环静脉血和脐静脉血在右心房混合，流经动脉导管的血液含有高于正常的血氧饱和度，诱导导管收缩。

为防右侧阻塞，导管分流与正常有显著的差异。第一，当血流从主动脉到肺动脉时分流变为相反方向。第二，胎儿肺血流仅占CVO的5%～10%，流经导管的血容量比正常要少。动脉导管可能因此变窄，并且它和主动脉的连接形成一个尖锐的下角。第三，由于全部的组织静脉血、脐静脉血和肺静脉血在左心房中混合，流经动脉导管的血流血氧饱和度更高。高血氧饱和度诱导导管收缩的发生（图63-9）。

为防主动脉和肺动脉移位，因此动脉导管接受由左心室射出的高血氧饱和度的血液。这会诱导导管收缩和肺血流的增加。另外，通过胎儿肺循环的血氧饱和度增加，最初会降低肺血管阻力和更进一步增加肺血流量，然后肺血流量通过肌反射介导的机制逐渐减少，同时肺微小动脉发生重塑。这些机制可以部分解释伴有大动脉移位（转位）的新生儿持续性肺高压。

出生后，导管关闭在先天性心脏缺陷的患儿中通常会延迟。在发绀小儿中，动脉血氧分压可能不足以刺激导管收缩。伴有左侧阻塞的小儿中，血氧分压在出生后显著升高。然而，由于右向左分流，导管与混合的静脉血接触，因此与较少氧刺激原接触而不能产生收缩。另外，在这些小儿中，肺动脉高压和高导管血流可能是导管维持其开放的原因。然而，导管在几天后还是会产生收缩，减少患有导管依赖性缺陷儿组织性血流或肺部血流。

（2）导管开放的维持：静脉注射前列地尔（PGE1）以维持导管开放，此项应用在20世纪80年代大大地促进了患有导管依赖性先天性心脏缺陷新生儿的治疗。在导管收缩后紧接着进行静脉注射通常是非常有效的。当应用剂量小于0.01μg／（kg·min）时，大多数如低血压、呼吸暂停、发热和疼痛等常见不良反应的发生频率会显著地减少。其他更少发生的不良反应，包括胃出口梗阻和骨皮质增厚等，仅仅发生在长期给药后。

由于长期前列腺素注射的并发症较多较严重，内科医生寻求其他治疗途径来维持导管的开放，特别是左心发育不全综合征的患者。Loma Linda小组，对治疗待移植的新生儿有十分丰富的经验。他们在1993年报道了对5例患者放置导管支架这一前景可观的初步治疗经验。随后，其他研究者提出虽然导管支架可安全地放置并且确实维持了导管的开放，后来发生的肺部过度循环却成为了主要的矛盾。

最近，导管支架也作为单心室杂交导管缓和术（hybrid catheter-surgical univentrical palliation）的一部分应用于患有左心发育不良综合征的患者身上。这一项操作治疗把经皮的导管支架术和外科肺动脉环束术结合在一起，旨在提高不适于应用诺伍德介入术第一阶段的患者的生存率。最新的研究结果表明生存率为50%，在类似的高危患者中，这一结果与进行传统的诺伍德第一阶段手术所得出的结果相似。

图63-9　PDA与主动脉及肺动脉在不同心脏异常情况下的关系

（李轩狄 王慧深）