从观察性研究到人群干预和政策制定

一、弗雷明汉研究在心血管疾病防治研究中的地位

大量的科学证据已经证明行为危险因素（吸烟、不健康的饮食习惯和缺乏体力活动）是CVD主要的潜在原因。这些研究结果是在20世纪40年代后期产生的，当时CVD越来越成为高收入国家的公共健康问题。1948年，由于认识到开展心血管研究以探讨逐渐增加的CVD负担的原因的必要性，美国公共卫生署在马萨诸塞州弗雷明汉市发起了一项CVD防治示范项目。弗雷明汉心脏研究的原队列入选了5 209名调查对象，在马萨诸塞州弗雷明汉市2／3的成年人口中随机抽样产生，年龄30～62岁。调查对象定期就某些个人因素接受检查，这些因素通过后来长期的随访被证实是非常有力和一致的冠心病指标，称为危险因素，因此产生了心血管疾病风险的概念。弗雷明汉研究确定了血胆固醇过高，血压升高和吸烟是冠心病的主要危险因素。随着研究证据的积累，肥胖、缺乏体力活动、糖尿病、心理因素和许多其他的新的危险因素被确认为冠心病的危险因素。虽然本流行病学研究最初主要集中在冠心病方面的研究，但后来它也为脑血管病的危险因素研究提供了非常有价值的数据。从20世纪60年代初开始，弗雷明汉心脏研究为相当广泛的与CVD相关的领域提供了流行病学方面的见解，这些领域包括：冠心病和脑卒中等心血管危险因素的患病率和发生率，左心室肥厚的危害，单纯收缩期高血压和脉压的重要性，聚集危险因素，心房颤动的流行病学，心绞痛和心力衰竭的自然发展史等。此外，正在进行的对弗雷明汉子女和第三代队列的研究将继续对CVD的遗传流行病学提供新的见解。

弗雷明汉研究堪称是流行病学研究的一个典范，展示了如何在人群中开展纵向队列研究以致可以长期监测，标准化数据收集，分析和保证持续的科学产出。

美国弗雷明汉计划的开创性工作大力地推动了其他高收入国家做进一步的研究。20世纪60年代后期，一个国际性合作计划即7国研究启动，以研究芬兰、美国、荷兰、意大利、南斯拉夫、希腊和日本7个国家心血管疾病死亡率的差异，研究覆盖各水平的死亡率。研究提示，传统的弗雷明汉危险因素是多样的，但是对于确定不同人群中冠心病危险因素的差异具有重要的意义。70年代后期，WHO开展了心血管疾病趋势和决定因素监测项目（MONICA）。弗雷明汉计划的研究人员为MONICA项目的设计和启动投入了大量工作并做专业的指导。MONICA项目调查了21个国家中38个人群CVD的趋势。结果显示项目实施的10年间，冠心病和脑卒中死亡率在很多人群中都明显下降，其中最大降幅达到10年间每年下降6.5%，见于北卡罗来纳、芬兰等当时正在执行系统预防方案的国家。以上研究证明了全人口的预防策略和针对患病人群高危人群的管理策略应该结合起来，相辅相成，以减轻CVD负担。

在弗雷明汉为首的观察性研究基础上，一系列干预研究得以开展。如2002年，WHO开展了一项全球研究来量化一些最重要的健康危险因素和心血管病危险因素，并且评估干预这些因素的成本效益。此项调查的结果提示：全球范围内超过3／4的CVD负担是由以下3个公认危险因素所致：吸烟，血压，胆固醇，或者三者的组合。此报道重申了弗雷明汉研究首次报道的心血管危险因素是造成全球疾病负担的重要原因，指出它们的影响被低估了并且未得到充分重视。

二、弗雷明汉研究及其引申的科学问题

1.多地区、种族、城乡的研究 在过去的50年间，CVD率在中低收入国家一直呈上升趋势，而在最高收入的国家不断下降。尽管如此，我们对不同地区和种族群体间CVD危险因素是相似的还是不同的知之甚少。INTERHEART病例对照研究分析了来自全球各大洲52个国家的27 000名对象，结果揭示了9个常见和可干预的危险因素对MI的普遍影响，这些危险因素构成全球90%的MI人群归因危险度。理想的情况是，这个研究应该补充队列研究，以此证明这些研究结果通过使用不同的方法学是可重复的，并以此获取世界上不同地区校正年龄后的事件发生率。

考虑到不同地理区域间生活方式的显著差异，需要收集来自中低高收入国家城乡的资料。通过研究处于不同危险因素水平的人群，得到一个更完整的由低到高水平危险因素与疾病发生率的关系的全貌。虽然把血压，血脂，或血糖这些生物危险因素与不同人群的转归联系起来预计将会比较直截了当，但是测量健康相关的行为学比较具有挑战性。例如，早期弗雷明汉研究并未进行的饮食评估非常复杂，因为饮食方式，分量大小，食物种类和文化因素存在巨大的差异，使得在不同地区和种族群体间进行热量或营养成分摄入的可比性量化评估尤其困难。再者，烹调方法可能改变某些食物的营养成分（例如，过度烹调会破坏叶酸），或者腌制食物可能与非腌制的同种食物的影响不同。同样，体力活动的种类在各社会团体中也不一样，他们之中做功性活动（工作或者做家务）所消耗能量比休闲时候的活动大得多。

2.大型队列设计研究健康行为和暴露对疾病和转归的影响 在进行冠心病、卒中、糖尿病、肿瘤和慢性阻塞性肺疾病等慢性非传染性疾病的研究中，很明显，相同的人群和个体经常处于多种条件和疾病的风险中，这通常是由相同的危险因素引起的。同时大部分的老年人认知障碍与相同的危险因素有关，这就提示了认知下降可能是大脑小血管病变的表现。因此，未来的研究应该旨在研究多种暴露和危险因素对几种情况的同时影响。这就需要大型队列设计研究，虽然初始花费比较贵，但可为研究相同的危险因素对多种疾病影响、更好地量化某些特定的行为学对总体健康的影响和不同疾病间的相互关系提供大量丰富的数据。例如，通过了解个体不良饮食或吸烟与心血管疾病、肿瘤等相关性而获得对生物学机制的了解。

未来的研究需要设计得足够大型，以便在较短的时间内积累大量特定事件及其亚型的资料。其原因是：第一，特定事件的亚型，例如卒中，包括血栓、栓塞和出血会有不同的危险因素。有时阐明一个危险因素（如血压）和卒中各亚型之间的关联强度将使人们对疾病的因果关系有更深的认识，例如，血压和缺血性脑卒中有着密切的关系，但是它与脑出血的关系更强。类似地，血压或血脂和不同亚型的缺血性卒中之间的关系是相同还是不同？为了获得大量某一特定亚型的卒中病例（例如，1 000～2 000例脑出血），必须进行大型的病例对照研究或者更大型的队列研究。第二，对于优势比≥2.0所谓的“强的”危险因素，很可能已经在以往的研究中已被发现，而优势比为1.2～1.5其他未被发掘的危险因素（例如，遗传学）可能有着相对温和的影响，这使大样本研究成为必要，不仅检测主要和独立的效果，而且检测在不同种族群体中这些关联程度会不会随着年龄和性别不同而改变。为了使这样的研究可行，必须在数据收集上提高效率，要保存血样和尿液样本以便以后用巢式病例对照方法来分析，而且需要每3～5年周期性地在5%～10%小部分人群中重复取样和收集重要的数据。后者的信息可以用来检测随着时间推移危险因素的变化，也可用数学计算危险因素的“普遍”水平来获得更加可靠的对某一特定危险因素与特定转归的关联强度的评价。

3.基因-环境相互作用的重要性 疾病的危险因素很可能是人的一生中环境和行为因素与遗传禀赋相互作用的结果，需要深入了解危险因素产生的缘由，以进一步了解慢性疾病的整条因果关系链。未来的研究需要投资发展与健康相关的环境的测量评估，例如：建筑环境；营养环境；吸烟环境；空气质量；饮水质量和土壤质量。发展详尽的环境测量方法需要社会流行病学家，健康经济学家，地理学家，以及土壤和水资源专家等的合作。由于环境因素通常趋向于影响居住在相同环境下的人群，所以需要进行大样本的涉及不同地理区域群体的研究。

在现有研究结果基础上，遗传学标志对心血管疾病、糖尿病和癌症等慢性非传染性疾病的影响只有中等的效果，优势比介于1.1～1.4，需要大型的研究来证实这点。或者，可能一些比较罕见的变量影响更大。检测基因－环境相互作用为解释通过哪一生物学机制基因和健康行为相互作用提供了见解，例如，与9p21遗传变异相关的MI风险因大量食用水果和蔬菜而下降，同时也为那些处于高遗传易感性的人群提供了减缓疾病风险的方法。通过使用孟德尔随机抽样法，基因标志还能帮助解释一个临床标志（例如，C反应蛋白）与CVD之间观察到的相关性是偶然的还是混杂因素造成的。

因此，未来大型的研究需要入选大量居住在不同环境下、不同种族的群体，收集有关他们所处的环境、健康行为、人体测量和生物测量的数据并与特定的疾病转归联系起来，有的时候可能还需要通过使用先进的技术进行详细鉴定，例如，应用计算机断层摄影术（CT）或磁共振成像扫描（MRI）来区别不同的卒中亚型的影像学检查或病理诊断肿瘤类型的组织鉴定。这样综合的方法才能最好地理解疾病的原因，而且需要非常大型的病例对照研究（10 000～20 000例卒中病例，以及同样数量的对照），或异常大型的队列研究（100 000～200 000中年人或老年人，随访5～10年）。研究人群中CVC病因的不同方法的优点和弱点见表25-1。

4.不同生命阶段危险因素的作用 复杂性疾病的危险因素很可能在生命早期就开始出现，有研究认为2型糖尿病等一些成年人疾病甚至胚胎孕育时期即可能受危险因素影响。孕期使用己烯雌酚激素使婴儿在成年时期容易发生阴道癌。不同生命阶段危险因素的作用链为：5～10岁的环境和健康行为会对20～30年岁早期成年期危险因素的增加有重要影响，随之影响中年和老年期的疾病发展。进行50～60年为描述早年暴露对中年期疾病的影响而进行大型和长时期研究是不切实际的，替代的办法是在5岁前早期儿童期、5～10岁晚期儿童期、青春期、青少年期和青、中年时期研究基因－行为－环境效应对心血管病主要危险因素（例如，血脂、血压、血糖和身体脂肪）发生发展的影响。这样的研究可以作为独立的队列进行，分别入选处于宫内胎儿时期、出生时、儿童期、青春期、和成年期的个体，使用标准化方法或者研究整个家庭的方法，从妇女妊娠时开始研究。利用Meta回归的方法跟踪这些队列或家庭（包括了处于不同年龄阶段的群体）的综合信息10～20年，可以描绘人一生中基因－环境的相互作用，并在早年预测哪些人会在中老年发生心血管病。

表25-1　研究人群中CVD病因的不同方法存在的优点和弱点

三、危险因素控制和预防策略制定

1.人群为基础的研究 以医院为基础的登记系统普遍提示，在急性冠状动脉综合征或者卒中后出院病人中，能够进行二级预防的比率医院明显高于社区。医院登记系统一般以志愿参加为基础。这些研究注重在事件发生后前几个月或几年处方重要药物及其使用情况。相反，通过横断面或队列研究取得的社区数据代表了一个社区内较广范围的内科医生的实践，反映了研究对象较长时期药物的使用情况和依从性，能更好地反映社会上预防措施实际执行的情况。这样的研究同时能评估社区中血压、吸烟控制情况，血脂和糖尿病管理情况；这样的研究能识别“预防的差距”；并通过调查在不同情况下不使用行之有效的策略的原因，这样有助于发展新的策略来减少和弥补这些预防差距。

2.从观察性研究到干预措施和政策制定 过去的几十年间，通过血压下降和低密度脂蛋白升高患者的管理，危险因素和后续疾病的可干预性已经被证实。然而，需要进一步的研究来检测这些方法，特别是对于这些携带有“中等水平”危险因素的患者。一个从观察性研究对干预措施制定的例子为：联合降低血压（多种药物低剂量联合使用）和降低血脂（使用他汀类药物），能够有效并安全地降低整个成年人群中75%CVD的发生。这种概念的提出促进了复合药片或复合胶囊的开发，有关这些合剂的大型试验正在进行以评价联合降低血脂和血压的效果。通过年龄等简单的临床标志来评估风险，并通过显示平均水平的危险因素的获益，论证这些复合药片／复合胶囊的效力、成本效益和耐受性，可能会革新一级预防的方法。在一级预防中使用复合药片／复合胶囊需要借鉴大型试验中的研究结果。然而这些复合药片／复合胶囊的有效成分必须已经被证明可以减少心血管事件的发病率和死亡率。这样的治疗复合制剂一旦通过用药物安全验证，应该随时应用于二级预防。

四、总 结

“第一代”的流行病学研究像弗雷明汉研究通常是在西方国家的单一的地区进行，提供了重要的信息，构成了CVD预防的基础。将来的研究需要解决发展中国家日益加重的CVD负担，而且需要更加大型并入选中低收入国家城市和郊区的不同人群。描述这些人群所处社区的环境，健康行为和基因构成，这些研究将为CVD的生物学成因提供独特的见解。详细而准确地描述潜在的危险因素和转归可以为总的和主要亚组的关联强度提供更精确的估计。需要包含病例－对照研究、发病率研究、队列研究、不同年龄阶段的个体和社区间比较的研究等不同设计的研究，因为每种方法都有着独特的优势，可以弥补其他方法的缺陷。现代流行病学方法结合了遗传学和影像学方面的技术进步，对生物学新兴的见解，来自其他学科的专业知识和强大的计算方法，把这些流行病学方法融进包括不同人群的大型的研究中，将催生大量有关CVD病因和其他一些常见的复杂性成年人疾病的新知识。在可行的情况下，应该尽量通过包括来自世界上不同种族群体和地区的大型试验来验证和显示危险因素的可预防性。

（刘小清 欧艳秋）