高脂血症主要是指血胆固醇和（或）三酰甘油水平升高，是人体脂肪代谢异常的表现，主要分为3类：高胆固醇血症、高三酰甘油血症和混合性高脂血症。因胆固醇水平的升高是冠心病发生、发展的关键因素之一，高胆固醇血症的干预成为冠心病治疗的重要内容，研究发现，血脂的有效控制可降低冠心病约30%的发病率和死亡率，但何时开始干预、将胆固醇控制在什么水平最佳目前仍有争议。随着多项大规模研究的公布，血脂控制的作用得到更进一步的明确，甚至有学者提出“越早越好、越低越好”，临床应用是否如此？本文就现有循证医学证据讨论高胆固醇血症：何时干预最合适。
一、早期干预的依据
1.病理学依据 人类的动脉粥样硬化在30岁之前就已经开始，对20～29岁的器官捐赠者的研究发现，37%的冠状动脉有粥样硬化损伤。起始阶段的动脉粥样硬化无症状且无明显的临床危害。动物和临床研究已明确高胆固醇血症产生的脂纹与动脉粥样硬化同步发展，是斑块的早期阶段。预防或延缓脂纹的发展有助于预防临床阶段的斑块损伤。因而，为了进一步降低冠心病等的发生率和死亡率，有学者提议早期干预相关的危险因素，其中包括高胆固醇血症。因为动脉粥样硬化发展缓慢，需要数十年时间，如同糖尿病等慢性疾病一样，无须等到严重阶段才开始治疗，早期干预获益更多。
2.基因学证据 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶／西布曲明9a型（porprotein convertase subtilisin／kexin 9，PCSK9）是2003年发现的一种新的基因，在LDL-C代谢中发挥重要作用。PCSK9编码的蛋白酶可降低肝中LDL受体的数量，过表达则下调LDL受体数量，从而导致血浆LDL水平的升高。动物实验证实，敲除PCSK9基因可增加LDL受体的数量，引起LDL水平的降低。PCSK9基因通过调节肝脏表面LDL受体的表达发挥作用，但具体机制尚不明确。正因为其在LDL代谢中的重要作用，PCSK9基因受到越老越多的重视。
研究发现，PCSK9基因无义突变引起非裔美国人LDL水平下降约28%，但其冠心病的发生风险却下降了惊人的88%，如图18-1所示（引自Cohen JC等的研究）；而他汀类药物5年的随访研究表明，LDL水平的降低幅度与之接近，但冠心病的风险仅降低约30%。正如Brown and Goldstein所言，出生时LDL水平降低的获益是中年时5年他汀药物治疗的近3倍。而在白色人种中发现另一种错义突变（R46L）较上述突变更为常见，其降低冠心病风险亦达到了47%。因而从上述基因学的证据来看，早期干预高胆固醇血症，预防动脉粥样硬化的发生和发展，可能会有更大的获益。目前，调节、抑制PCSK9基因表达和功能的药物正在研制，未来有望应用于临床。
图18-1 PCSK9基因无义突变所致的LDL水平下降和冠心病风险降低
3.临床依据 因为研究时间等因素的影响，目前尚缺乏大规模的循证医学试验来证实早期干预高胆固醇血症的获益，但部分研究结果提示早期干预的可能获益。流行病学研究发现，1957年日本55～64岁人群的死亡率仅为美国的10%，其胆固醇平均水平为4.16mmol／L（160mg／dl）；1985年，英国男性糖尿病患者中有近30%患有冠心病，而日本的比例仅为15%；冠心病的其他危险因素，如吸烟、高血压等，日本较西方国家更为严重。因而提示，持续的血脂低水平可能较其他因素更为重要，日本移民的研究亦证实了这一点。移居夏威夷（获得永久居住权）的日本人群血胆固醇水平明显升高，冠心病发病率显著增加，而移居至加利福尼亚者更为明显。即使强化的调脂治疗可以使血脂水平显著降低，也很难将冠心病的危险性降低至原水平，因为短期的干预无法完全恢复数十年的病理变化，提示早期干预更利于降低冠心病的风险。
二、早期干预的评估
1.安全性 目前控制高胆固醇血症的主要药物仍有他汀类药物。该类药物相对安全，不良反应少，其严重的不良反应包括肝功能损害和骨骼肌溶解。有0.5%～2.0%的病例发生肝转氨酶的升高，停药后多能恢复正常，呈剂量依赖性，肝衰竭的情况罕见。骨骼肌溶解发生率较低，为（3～4）／10万，其中10%为致命性。其他的不良反应包括肌痛、肌炎、周围神经炎、新发糖尿病、头痛、失眠、消化系统症状等。
患有家族性高胆固醇血症青少年的干预研究表明，为期2年的随访未见药物对生长发育影响，其他常见不良反应情况与成年人类似。但2年的随访时间过短，成年人干预研究的时间亦很少超过5年，同时入选的病例数有限，青少年是否对他汀类药物更为敏感，目前所知的不良反应随着时间推移是否有累及效益，是否会出现新的不良反应，对育龄妇女和胎儿的影响等，目前仍不明确，因而早期干预的安全性依据尚不充分。
2.有效性 根据动脉粥样硬化的病理改变，推测予以更早期的血脂干预可能会更进一步获益。但动脉粥样硬化是多因素疾病，高血压、糖尿病、吸烟等均是重要因素，且目前的临床研究所得获益数值均是相对值，因而早期干预不一定能得到人们期望的良好结果。基因学方面，目前的药物治疗靶点多在血脂的生成和转运，与PCSK9的调控有所不同，PCSK9基因研究的结果是否适用于早期干预仍未知。此外，有研究提示基因表达下调LDL水平的获益要优于药物干预的LDL水平下降。因为缺乏充分的循证医学证据，早期干预的获益是否如期望的那样显著尚不明确。
早期干预时存在的另一个问题是胆固醇控制在何水平最佳？目前，冠心病二级预防的血脂控制水平仍有一定的争议，是否越低越好？对于缺乏临床试验的早期干预更是如此。因而在早期干预时达到什么要的治疗目标尚不明确，给临床实际应用带来困扰。
3.可行性 由于成本－效益的要求，对于低风险的患者行调脂治疗需考虑医疗成本和临床获益的关系。一项研究显示，若要对35岁以上人群进行调脂治疗（LDL＞130mg／dl），为保证预期成本－效益，他汀类药物的价格要低于0.1美元。由于价格因素和临床获益的不确定性，可能会导致成本的大大增加，降低可行性。
早期干预意味着患者长期服用药物，并且药物的疗效无法直观观察到，依从性存在较大的问题，尤其是年轻患者；同时长期服药可能会对患者产生影响，引起额外的精神负担，进而影响生活质量，产生新的问题。
三、何时干预最合适
因为存在上述的问题，目前尚不能也无需对所有人群进行干预。有学者提出冠心病终身风险的概念来选择合适的人群，Lloyd-Jones等的研究来源于Framingham队列数据的分析，如胆固醇水平在200～239mg／dl的40岁男性，其10年冠心病风险仅为5%，但其终身风险可达43%。综合分析多种因素，对30岁以上、终身风险＞40%的患者开始干预是合适的。有关不同年龄和性别的10年和终身冠心病风险见表18-1、表18-2，可根据冠心病终身风险的大小，选择干预的时机。尽管如此，在临床实际应用中，仍需根据患者临床特点实施个体化医疗，不可一概而论。
表18-1 该研究入选人群年龄、性别分层的弗雷明汉10年风险积分
（续 表）
冠心病的终身危险（95%可信限区间）
以40岁为例，男性10年冠心病风险在低、中、高危分别为0%，2.2%和11.6%，女性分别为0%，0.7%和2.3%
高胆固醇血症是冠心病的重要危险因素，病理学、基因学和相关临床研究均提示早期干预可能会更进一步获益，但长期服用的安全性和有效性仍需进一步明确。临床应用时，需根据患者临床情况实施个体化医疗。
（严 激 陈康玉）
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