肾功能不全时心律失常患者如何药物治疗

多数抗心律失常药物在体内的代谢都要经过不同程度的结构变化——主要通过氧化、还原、分解、结合等方式进行。多数药物经过代谢，其药理作用可被减弱或完全消失。药物代谢有赖于酶的催化，体内有两种催化酶，专一性的和非专一性的，前者如单胺氧化酶，后者主要为肝微粒体混合功能酶系统，又称肝药酶或简称P450，大部分抗心律失常药物是被CYP3A4所代谢，此酶的个体差异性很大。某些药物（酶促剂如苯妥英钠）可增强 P450的活性；也有些药物（酶抑制剂如胺碘酮）可减弱P450活性，其在药物相互作用方面很重要。细胞色素酶P450A4是肝中含量最高的酶，主要参与包括奎尼丁、利多卡因和美西律以及多种钙离子通道阻滞药的代谢。体内主要的代谢场所在肝，肝功能不良时，药物代谢受到影响，容易引起中毒，因此对肝病患者用药须特别注意选择药物及选择剂量。

药物最后都要从机体排除，肾是药物排泄的主要途径。当肾功能不良、少尿或无尿时，肾排泄药物的能力大大减弱，因此必须酌情减量或减少给药次数。经肾脏排泄药物的清除率取决于肾血流速率、肾小球滤过率、肾小球分泌和重吸收。考虑到年龄、体重、性别和血肌酐水平，可用肌酐清除率来估计肾小球滤过率。估计肌酐清除率在确定经肾排泄的药物剂量时是非常有用的，这些药物包括地高辛、多非利特、索他洛尔等。在老年人特别是女性，仅靠血肌酐浓度并不能准确地反映肾功能不全的程度。血肌酐水平接近正常或稍增高也可能有严重的肾功能不全。

肝、肾功能不全时由于药物的代谢及排泄受到影响，故在选择用药时须根据个体化原则，酌情减量或减少用药次数。奎尼丁通过肝、肾代谢失活或清除，各占50%～90%和10%～30%，合并肝、肾疾病的患者奎尼丁的起始剂量通常不用调整，然而由于肝衰竭患者蛋白结合减少，低于常规浓度的剂量就会引起中毒，故应缓慢进行药物调整，使药物浓度达到稳态。

普鲁卡因胺可在N-乙酰转移酶的作用下转化为N-乙酰普鲁卡因胺，两者构成复合物。该复合物是具有电生理活性的Ⅲ类抗心律失常药，半衰期为6～12 小时，代谢因人而异，半数以上的人群为快速乙酰化个体。肾功能受损时，持续应用普鲁卡因胺会导致N-乙酰普鲁卡因胺的蓄积，进而延长Q-T间期，引起尖端扭转型室性心动过速，而此时的血药浓度还可能在正常范围内。因而，肾功能不全时，尽量不持续应用普鲁卡因胺。

肝脏首过效应明显，其口服生物利用度很低，因此只能胃肠外给药。利多卡因的清除接近肝血流的测定值，肾分泌的两种去乙基代谢产物与原形相比，抗心律失常活性很小，可能是其产生中枢神经系统不良反应的原因。肝、肾疾病患者初始负荷剂量不需要调整，而肝功能不全时由于清除率降低，静脉滴注维持量应当减少。尽管利多卡因代谢产物通过肾代谢，目前尚无肾病影响利多卡因的报道。

普罗帕酮的代谢途径具有遗传多态性，缺乏CYP2D6的患者，普罗帕酮清除率较慢，不能形成活性代谢产物5-羟普罗帕酮。在代谢不良的患者中，使用小剂量或大剂量的普罗帕酮均会造成蓄积，从而产生显著的β受体阻断作用；而在代谢良好的患者中，只有使用较大剂量才会出现上述情况。药物说明书推荐，肝功能不全患者剂量减少70%～80%，肾功能不全患者无须作特殊调整，但应密切监测。

脂溶性高的β受体阻滞药（如普萘洛尔、美托洛尔）主要由肝代谢，且血浆半衰期较短；水溶性较强者（如阿替洛尔）血浆半衰期较长，主要由肾代谢。肝、肾功能不全时应用β受体阻滞药应根据情况酌情减量。

胺碘酮主要在肝代谢为N-去乙基胺碘酮，其与胺碘酮具有相似作用。30%或以上的患者服用胺碘酮后出现肝酶异常升高，有报道出现黄疸和肝硬化，长期服用胺碘酮者应常规监测肝酶水平。肾脏基本不参与胺碘酮的代谢与清除，因此肾衰竭患者无须调整剂量。血液透析或腹膜透析均不能清除胺碘酮。

索他洛尔的生物利用度接近100%，清除半衰期为12～16小时。几乎完全由肾脏清除。肝功能不全对该药物的代谢无明显影响。肾衰竭者可发生药物蓄积，增加了尖端扭转型室性心动过速的风险。因此，应根据患者的肌酐清除率确定药物剂量。肌酐清除率每分钟60毫升的患者，用药间隔通常为12小时；若为每分钟30～60毫升，推荐用药间隔为24小时；若为每分钟10～30毫升，用药间隔应延长到36～48小时，或者每24小时使用半量；若每分钟小于10毫升，剂量应用应当个体化。

伊布利特是索他洛尔的同源体，主要通过肝氧化代谢，全身清除迅速，其清除所需要的酶尚不清楚。对于肝、肾功能不全的患者，目前的资料不提示需要进行药物剂量的调整。

多非利特口服后吸收良好，部分通过细胞色素P4503A酶代谢为无活性的产物，主要从尿中排泄。大多数患者的药物清除半衰期为8～12小时，肾功能不全时清除半衰期延长，清除率下降，故肾病患者应当减量，目前尚缺乏肝病患者剂量调整的资料。

地高辛80%经肾小球滤出和经肾小管分泌而排泄，其中部分可为肾小管重吸收，每日排泄量约为体内量的1/3。仅少量地高辛经肝代谢为二氢地高辛而失活，故肝功能不良的患者仍可服用常规剂量，地高辛的清除半衰期为1.6天，受肾功能影响较大，其与肌酐清除率呈线性相关。肾功能受损、肌酐清除率下降时，地高辛清除半衰期延长，故应适当减量服用。

华法林几乎完全通过肝代谢清除，肝功能不全的患者凝血因子合成减少，所以对华法林的反应增强，故肝功能异常者应禁用或慎用。其代谢产物只有微弱的抗凝作用。华法林主要通过肾排泄，很少进入胆汁，只有极少量以原型从尿液排出。因此，肾功能不全患者不必要调整华法林用量。