β-内酰胺酶抑制药及复方制剂

细菌产生β-内酰胺酶是对β-内酰胺类抗生素最常见且重要的耐药机制,影响β-内酰胺类抗生素的临床应用。开发β-内酰胺酶抑制药与β-内酰胺类的复方制剂具有明显的临床应用前景。目前,临床上应用的β-内酰胺酶抑制药品种有:克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦三种。

β-内酰胺酶抑制药分为竞争性与非竞争性两类,竞争性抑制药分为可逆与不可逆两种。目前,临床应用的β-内酰胺酶抑制药均属不可逆竞争性抑制药,既与β-内酰胺竞争酶的活性部位,又与酶发生不可逆的化学反应,使酶失去活性。β-内酰胺酶种类很多,抑制药的抑酶谱也各异。β-内酰胺酶抑制药与β-内酰胺药联合使用,可有效控制包括耐药菌在内的严重感染。常用制剂有:克拉维酸+阿莫西林、克拉维酸+替卡西林、舒巴坦+氨苄西林、他唑巴坦+哌拉西林、舒巴坦+头孢哌酮等。本类药物适用于因产β-内酰胺酶而对β-内酰胺类药物耐药的细菌感染,但不推荐用于对复方制剂中抗生素敏感的细菌感染和非产β-内酰胺酶的耐药菌感染。

β-内酰胺酶抑制药与β-内酰胺类药物组成的复方制剂的特点:①β-内酰胺酶抑制药通常具有微弱的抗菌作用,但除对个别细菌外,无临床意义;②对多数质粒介导的和部分染色体介导的β-内酰胺酶有强抑制作用,可与阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、头孢哌酮等联合,保护后者不被细菌产生的灭活酶水解,扩大抗菌谱,增强抗菌活性;③β-内酰胺酶抑制药一般不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产β-内酰胺酶的耐药细菌的抗菌活性;④β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制药复方的抗菌作用主要取决于其中β-内酰胺类药物的抗菌谱、抗菌活性;⑤β-内酰胺酶抑制药与配伍药物的药动学性质相近,有利于两者发挥协同抗菌作用;⑥β-内酰胺酶抑制药与配伍药物联合应用后不良反应未见明显增加。

氨苄西林钠-舒巴坦钠(Ampicillin Sodium and Sulbactam Sodium)

【其他名称】 青霉烷砜氨苄青霉素、优立新、舒他西林、舒安西林。

【用法用量】 深部肌内注射、静脉注射或静脉滴注:<7天新生儿和早产儿:一次75mg/kg(相当于氨苄西林50mg/kg和舒巴坦25mg/kg),每12小时给药1次;7天以上新生儿、婴儿和儿童:一日150mg/kg(相当于氨苄西林100mg/kg和舒巴坦50mg/ kg),每6~8小时给药1次。

肌内注射应做深部注射,配以0.2%利多卡因可减少疼痛。静脉滴注可将一次药量溶于50~100ml稀释液中,滴注时间10~15min。

【药动学】 本品在组织及体液中分布良好,可通过炎性脑脊髓膜并达到有效治疗浓度,可透过胎盘,乳汁中也含有本品。氨苄西林血浆蛋白结合率为28%,舒巴坦为34%,两药血浆半衰期均为1h左右,给药后8h 75%~85%以原型经尿液排出。

【不良反应】 ①常见皮肤过敏反应(皮疹、瘙痒等)和胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻、小肠结肠炎和抗菌药物相关性肠炎)。②贫血、溶血性贫血、血小板减少,嗜酸性粒细胞增多和白细胞减少等偶见,停药后可恢复正常。③极少发生注射部位疼痛或静脉炎、胆红素血症、一过性ALT及AST升高。④间质性肾炎和惊厥罕见。

【安全用药须知】 ①在应用前应仔细询问患儿对青霉素类、头孢菌素类及其他过敏原的既往过敏史,并进行皮肤过敏试验。对青霉素类过敏者忌用。②建议在延长治疗期间,定期检查患儿是否存在器官、系统的功能障碍,包括肾脏、肝脏和造血系统,这对于新生儿特别是早产儿和小婴儿尤其重要。③传染性单核细胞增多症患儿接受氨苄西林治疗后可使皮疹的发生率升高。④肾功能受损患者(肌酐清除率每分钟≤30ml/1.73m2)应减少给药次数。⑤不应与氨基糖苷类抗生素在同一容器中混合。不应与血液制品或蛋白质的水解产物混合。⑥本品在葡萄糖或其他含糖溶液中的稳定性较差。

阿莫西林-克拉维酸钾(Amoxicillin and Clavulanate Potassium)

【其他名称】 阿莫西林棒酸盐、安美汀、安灭菌、奥格门汀。

【用法用量】 口服:用量以阿莫西林剂量计算:<1岁儿童一日20mg/kg,分3次口服;1-6岁儿童一次125mg,每8小时1次;6-12岁儿童一次250mg,每8小时1次;>12岁儿童一次250mg,每8小时1次。重症感染剂量加倍。静脉注射或静脉滴注:<7天新生儿或早产儿一次30mg/kg,每12小时1次;7-28天新生儿一次30mg/kg,每8小时1次;1-3个月婴儿一次30mg/kg,每8小时1次;3个月-12岁儿童一次30mg/kg,每8小时1次,严重感染每6小时1次;12-18岁儿童一次1.2g,每8小时1次,严重感染每6小时1次。静脉滴注:以氯化钠注射液或注射用水稀释至浓度10mg/ml,滴注时间30~40min。静脉注射时间超过3~4min。

【药动学】 阿莫西林-克拉维酸钾对胃酸稳定,口服吸收良好,体内分布广,血清半衰期约为1h;尿排出率为50%~78%。克拉维酸于1h达血药浓度峰值,约为3.4mg/L;蛋白结合率为22%~30%,血清半衰期为0.76~1.4h,口服6h后尿排出率约为40%。

【不良反应】 ①少数患者可见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应,对症治疗后可继续给药。②阿莫西林和克拉维酸口服的生物利用度分别为70%和75%,但克拉维酸在脑组织和脑脊液中浓度甚微。克拉维酸血浆蛋白结合率为22%~30%,血半衰期为0.76~1.4h。

【安全用药须知】 ①用药前必须先进行青霉素皮试。青霉素皮试阳性反应者、对本品及其他青霉素类药物过敏者及传染性单核细胞增多症患者禁用。②对头孢菌素类药物过敏者、严重肝功能障碍者、中度或严重肾功能障碍者及有哮喘、湿疹、花粉症、荨麻疹等过敏性疾病史者慎用。③和氨苄西林有完全交叉耐药性,与其他青霉素类和头孢菌素类有交叉耐药性。若有过敏反应产生,则应立即停用本品,并采取相应措施。④肾功能减退者应根据血浆肌酐清除率调整剂量或给药间期;血液透析可影响阿莫西林-克拉维酸钾中阿莫西林的血药浓度,因此在血液透析过程中及结束时应加用本品1次。⑤长期或大剂量使用阿莫西林-克拉维酸钾者,应定期检查肝、肾、造血系统功能和检测血清钾或钠。⑥对诊断的干扰:见阿莫西林,糖酶试验法不受影响。⑦大剂量尤其是静脉给药时需充分水化。个别患者注射部位出现静脉炎。⑧本品较阿莫西林更易诱发胆汁淤积性黄疸,在治疗过程中或治疗后几周出现,儿童相对少见,黄疸可持续5~6周,多为自限性,疗程通常不宜超过14d。⑨肾功能损害时剂量应减少,大剂量可致晶体尿。⑩在脑脊液和脑组织中浓度甚微,不宜用于治疗耐药菌引起的脑膜炎。

替卡西林-克拉维酸钾(Ticarcillln and Clavulanate Potassium)

【其他名称】 羧噻吩青霉素钠-棒酸钾、替门汀、特美汀、TIMENTIN。

【用法用量】 静脉滴注:7日龄以下新生儿一次80mg/kg,每12小时1次;7-28天新生儿一次80mg/kg,每8小时1次;1个月-18岁儿童一次80mg/kg(最大剂量3.2g),每6~8小时1次,严重感染时每4小时1次。用无菌注射用水或5%葡萄糖注射液稀释至浓度16~32mg/ml,滴注时间30~40min。

本品不用于肌内注射。

【药动学】 克拉维酸及替卡西林两成分均良好地分布于体液和组织中。本药口服不易吸收,静脉给药3.2g后,替卡西林和克拉维酸立即达峰值浓度,可广泛分布于心肌、子宫附件、痰液、腹腔积液、羊水、胆汁、脐带血等组织及体液中。替卡西林与克拉维酸钾两者血清蛋白结合率均不高,平均血清半衰期分别为68min和64min。本药在体内几乎不代谢,60%~70%的替卡西林和35%~45%的克拉维酸以原型药物经肾随尿液排泄,另有部分药物随胆汁排泄。正常人反复给药无蓄积作用,肾功能不全时药物排泄时间延长。

【不良反应】 可发生胃肠道反应,如恶心、呕吐和腹泻并罕见低钾血症。详见替卡西林。

【安全用药须知】 ①注射用溶液应随用随配,配制好的注射液应立即使用。替卡西林钠-克拉维酸钾在碳酸氢钠溶液中不稳定。替卡西林钠-克拉维酸钾不可与血制品或蛋白质水溶液(如水解蛋白或静注脂质乳剂)混合使用。②其他见替卡西林。

哌拉西林钠-他唑巴坦钠(Piperacillin Sodium and Tazobatam)

【其他名称】 哌拉西林/三唑巴坦、特治星。

【用法用量】 静脉注射或静脉滴注:用量以哌拉西林钠-他唑巴坦钠复合物计算:新生儿一次90mg/kg,每8小时1次;1个月-12岁儿童一次90mg/kg,每6~8小时1次,最大剂量每6小时4.5g;12-18岁儿童,一次2.25~4.5g,每6~8小时1次,通常每8小时4.5g。伴并发症的阑尾炎:2-12岁儿童一次112.5mg/kg,每8小时1次,最大剂量每8小时4.5g,疗程5~ 14d。药品溶于5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液,稀释浓度15~ 90mg/ml,滴注时间至少30min。静脉注射时间3~5min。

【药动学】 本药肌内注射吸收完全,绝对生物利用度哌拉西林为71%,他唑巴坦为83%。广泛分布于组织及体液中,组织中药物浓度为血浆浓度的50%~100%。可通过炎性脑脊髓膜。血浆蛋白结合率约30%,哌拉西林和他唑巴坦的血半衰期为0.7~ 1.2h,均由肾排泄。血液透析可去除30%~40%的哌拉西林-他唑巴坦,腹膜透析可去除6%哌拉西林和21%的他唑巴坦。

【不良反应】 常见不良反应:①过敏反应,皮疹、瘙痒等。②消化道反应,如腹泻、恶心、呕吐等。③局部反应,如注射局部刺激反应,疼痛、静脉炎、血栓性静脉炎和水肿等。④其他反应,如血小板减少、胰腺炎、发热、发热伴嗜酸性粒细胞增多、ALT及AST升高等,但这些反应常发生在本品与氨基糖苷类药物联合治疗时。

【安全用药须知】 ①用药前须做青霉素皮肤试验,阳性者禁用。②哌拉西林-他唑巴坦含钠,需要控制盐摄入量的患者使用时,应定期检查血清电解质水平:对于同时接受细胞毒药或利尿药治疗的患者,要警惕发生低血钾症的可能。③出现腹泻时应警惕发生抗菌药物相关性肠炎。发生抗生素相关性肠炎者应进行粪便检查、难辨梭菌培养以及此菌的细胞毒素分析。④用药期间应定期检查造血功能,特别是对疗程≥21d的患者。⑤肾功能损害时剂量需减少,<12岁儿童肌酐清除率每分钟<40ml/ 1.73m2、12-18岁儿童肌酐清除率每分钟<20ml/1.73m2,应减少剂量。⑥与能导致低凝血酶原症、血小板减少症、胃肠道溃疡或出血的药物合用时,将有可能增加凝血障碍和出血的危险。⑦其他见哌拉西林。

头孢哌酮-舒巴坦(Cefoperazone and Sulbactam)

【其他名称】 海舒必、铃兰欣、舒普深、Sulperazon。

【用法用量】 静脉注射或静脉滴注:儿童一日40~80mg/ kg,分2~4次;严重或难治性感染可增至一日160mg/kg,分2~4次。新生儿出生第一周内,应每隔12小时给药1次。舒巴坦一日最高剂量不超过80mg/kg。静脉滴注时间应至少为30~ 60min;静脉注射时间应超过3min。

肝功能障碍患者用药:一日给药剂量不超过2g。

肾功能明显降低的患者,舒巴坦清除减少。肌酐清除率每分钟为15~30ml/1.73m2的患者,一日舒巴坦的最高剂量为1g,分等量,每12小时注射1次。肌酐清除率每分钟<15ml/1.73m2的患者,一日舒巴坦的最高剂量为0.5g,分等量,每12小时注射1次。严重感染者,必要时可单独增加头孢哌酮的用量。

【药动学】 静脉注射舒巴坦钠/头孢哌酮钠两者的血药浓度与使用剂量成正比,且与单独使用两药的血药浓度一致。头孢哌酮和舒巴坦均能广泛分布于胆汁、胆囊、皮肤、阑尾、卵巢、子宫及其他组织及体液中,头孢哌酮和舒巴坦的血浆蛋白结合率分别为70%~93%和38%,血清半衰期分别为1.7h和1h。肝、肾功能损害者半衰期延长、清除率降低,而分布容积相应加大。84%的舒巴坦及25%的头孢哌酮经肾排出体外,一部分头孢哌酮可由胆汁排泄出体外。本药多次给药,药动学无明显变化,每8~12小时给药1次也未见蓄积现象。舒巴坦钠和头孢哌酮钠两者间无任何药动学的相互作用,其药动学具有一致性。

【不良反应】 ①胃肠道反应:腹泻、稀便最为常见,其次为恶心和呕吐。②皮肤反应:表现为斑丘疹和荨麻疹。③血液系统:长期使用本品可发生可逆性中性粒细胞减少症;可出现Coombs试验阳性反应;可降低血红蛋白和红细胞压积;一过性嗜酸性粒细胞增多和血小板减少症;低凝血酶原血症。④其他:头痛、发热、注射部位疼痛和寒战。⑤实验室检查异常:血清天冬氨酸氨基转移酶,血清丙氨酸氨基转移酶,碱性磷酸酶,胆红素一过性升高。⑥局部反应:偶有注射后注射部位出现一过性疼痛。当通过静脉插管注射头孢哌酮/舒巴坦时,可在注射部位发生静脉炎。⑦一般不良反应:过敏反应(包括休克)、低血压、抗生素相关性肠炎、淋巴细胞减少症、皮肤瘙痒、Stevens-Johnson综合征、血尿、血管炎等。

【安全用药须知】 ①使用头孢哌酮可出现维生素K缺乏,营养不良、吸收不良(如肺囊性纤维化患者)和长期静脉输注高营养制剂的患者以及接受抗凝血药治疗患者应注意监测凝血酶原时间,需要时应补充维生素K。②长期使用可引起二重感染。③治疗疗程较长时,应注意监测患者的肾、肝和血液系统功能。④头孢哌酮主要经胆汁排泄,当患者有肝疾病和(或)胆道梗阻时,半衰期延长并且由尿中排出的药量会增加。患者有严重肝功能障碍时,头孢哌酮在胆汁中仍能达到治疗浓度且其半衰期延长2~4倍。当患有严重胆道梗阻、严重肝疾病或同时合并肾功能障碍时,可能需要调整用药剂量。同时合并有肝功能障碍和肾功能损害的患者,头孢哌酮的一日剂量不应超过2g。必要时应监测头孢哌酮的血清浓度,根据需要调整用药剂量。⑤其他见头孢哌酮。