细菌耐药对策

时间：2022-04-20 理论教育版权反馈

【摘要】：细菌耐药是全人类所面临的公共卫生挑战,没有哪一个国家能够幸免,只是由于各地区各国在抗菌药物应用管理上的差异,细菌耐药在不同地区也存在较大差异。

一、细菌耐药形势严峻

近年来细菌耐药趋势日趋严峻,世界范围内新的耐药菌不断出现,既有耐药菌耐药程度加剧,又有抗生素研发步伐放缓,临床上面临的抗菌治疗日趋严峻,甚至出现“无药可用”的情况,细菌耐药成为医学界备受关注的问题并已经成为一个世界性的公共卫生问题。

美国感染性疾病学会(IDSA)与医疗保健流行病学会(SHEA)联合声明,抗生素耐药是21世纪影响人类健康的重要问题,其中“ESKAPE”耐药菌即屎肠球菌(enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌(klebsiella pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)及肠杆菌属(enterobacterspecies)等6类细菌耐药问题极其严重,此外,青霉素耐药肺炎链球菌等耐药问题也具有重要临床意义。上述耐药菌不仅呈逐年增多趋势,且常为多重耐药菌,致使该类菌所致感染的治疗成为临床上的难题,对感染患者的健康和生命直接构成了威胁,控制和减缓耐药细菌的增长已成当务之急。

细菌耐药是全人类所面临的公共卫生挑战,没有哪一个国家能够幸免,只是由于各地区各国在抗菌药物应用管理上的差异,细菌耐药在不同地区也存在较大差异。亚洲国家(如日本、韩国、马来西亚、印度、巴基斯坦等)、南美各国、东欧以及部分西欧国家细菌耐药较为突出,形势严峻,美国、加拿大、北欧国家细菌耐药情况控制较好,我国也存在细菌耐药问题,并且在一定程度上还比较严峻,需要政府管理部门、专业人员、全体公民共同努力加以遏止。

二、遏制细菌耐药性的战略

(一)WHO遏制细菌耐药性的全球战略

世界卫生组织(WHO)在2002年发布的《遏制抗微生物药物耐药性的全球战略》中指出,耐药性并非一种新的现象,耐药性是一个社会问题,已威胁到全球稳定和国家安全。抗菌药物的使用是产生耐药性的关键所在,这一选择性压力可能与以下几个方面有关:①世界各地过度使用,尤其是针对轻微感染过度使用抗菌药物;②因缺乏合理治疗而滥用;③因资金短缺不能完成疗程而导致用量不足。WHO《遏制抗微生物药物耐药性的全球战略》提供的延缓耐药菌的出现和减少耐药菌扩散的干预框架的主要措施有:减少疾病的负担和感染的传播;完善获取合格抗菌药物的途径;改善抗菌药物的使用;加强卫生系统及其监控能力;加强规章制度和立法;鼓励开发合适的新药和疫苗;干预对象是与耐药性问题有关并需参与解决这一问题的人群,包括医师、药师、兽医、消费者以及医院、公共卫生和农业、专业社团和制药产业等的决策者们。其中,改善抗菌药物的使用是遏制耐药性行动的关键,干预概要的主要内容如下。

1.患者和公众、医师和药剂师　对患者和公众重点在于教育患者和公众合理使用抗菌药物。对医师和药师重点在于教育所有医师和药剂师(包括药商)合理使用抗菌药物,使得他们了解控制耐药性的重要性。加强所有医务人员对常见感染的正确诊断和处理的培训;教育所有医务人员注意影响他们处方习惯的因素;教育患者合理使用抗菌药物;教育医师注意疾病预防(包括免疫接种)和感染控制问题;通过监督和支持临床实践(尤其是诊断和治疗方案),改善抗菌药物使用;监督处方和发药行为,利用同年龄组组内或组间的比较,提供反馈信息,规定合理的抗菌药物处方;鼓励制订和使用各种指南和治疗规范,促进合理使用抗菌药物;授权处方管理者控制抗菌药物使用,规定可供选用抗菌药物的合适范围;将医师和药剂师的职业注册要求与培训和继续教育挂钩。

2.医院　在遏制抗菌药物耐药这个问题上,医院这一环节显得特别重要,在中国尤其如此。必须采取综合措施来改善抗菌药物在医院中的应用,以减少医院感染的发生及其播散,具体包括:建立感染控制程序,有效地控制医院内抗菌药物耐药性;制订并定期更新有关抗菌药物治疗和预防的指南及医院抗菌药物处方集;成立有权威的治疗委员会,负责监督抗菌药物的使用;监测抗菌药物的使用,包括用量与给药途径;建立相匹配的微生物学实验室服务如病原微生物的鉴定,主要病原药敏试验,并及时报告相关结果;作出常见病原菌的耐药性方式和感染特征的临床和流行病学监测报告,并及时将其反馈给医师和感染控制部门。

3.抗菌药物在食用动物中的使用　所有用于食用动物疾病控制的抗菌药物必须要有处方;在缺乏公共卫生安全评估的前提下,如果某些抗菌药物已用于人类治疗时,则应中止或尽快分阶段停止作为生长促进剂的使用;建立国家级检测系统,以控制在食用动物中使用抗菌药物的情况;考虑到食用动物中应用抗菌药物后对人类应用它们可产生耐药性,应引入安全评估的许可证制度;检测耐药性,以认识因此而引出的健康问题,并及时采取正确措施,保护人类健康;制订兽医指南,减少在食用动物中滥用和误用抗菌药物。

4.各国政府和卫生系统　政府的卫生政策和卫生保健系统在遏制抗菌药物耐药性上起着重要作用,应制订并加强合理的规章制度,包括建立国家级跨部门权力机构;为抗菌药物的分配建立一个有效的登记表;抗菌药物仅能通过处方获取;建立相关机制以利于行医者执行有关规章制度,并建立相关系统监督这些规章制度的执行情况;确保只有当抗菌药物符合国际认可的质量、安全和功效的标准时,才能上市;为要求制药商收集和报告抗菌药物的分布(包括进口和出口)情况立法;创建合理使用抗菌药物的经济刺激机制;建立并定期更新国家标准治疗指南(standard treatment guidelines,ATGs);建立与国家标准治疗指南(STGs)配套的基本药物目录(essential drug list,EDL);提高免疫覆盖率,加强其他疾病预防措施;将合理使用抗菌药物和遏制耐药性的重要性写入教育大纲;确保医师能获得已批准的每种药物的处方说明;对常见病原耐药性开展有效的全面的流行病学监测;采纳并且应用WHO建立的抗菌药物耐药性监测的模型系统;建立监控系统以监测医院和社区内抗菌药物使用,并将这些调查结果与耐药性和疾病监测数据挂钩;根据国家优先政策,创建监测系统,监测重大感染性疾病及其症状,并将这些信息与其他监测数据相联系。

5.药物与疫苗的开发　鼓励企业、政府和研究所之间的合作开发新药和疫苗;寻找优化治疗方式,考虑安全性、有效性及减少筛选耐药微生物的危险;为企业投资研究和开发新型抗菌药物提供激励机制;考虑建立快捷渠道,使新药能安全地进入市场;在可能有效的情况下考虑使用“稀有药物”(orphan drug)计划;对抗菌药物的新处方使用的适应证采取合适的时限性;对新型抗菌药物和疫苗提供合适的专利保护;与制药工业寻求创新的合作关系,改进新的基本药物的生产。

6.遏制耐药性的国际性干预　鼓励在政府、非政府组织、专业团体和国际机构支持建立一个具有专业人员和基础设施的网络,承担耐药性和抗菌药物使用的有效的流行病学监测,为耐药性的有效遏制提供信息;支持与世界卫生组织治疗指南相符的药品赠送;鼓励建立国际调查小组,授权对药厂进行有效评价;加强国际监督,打击假冒抗菌药物;鼓励建立一个创新机制,激励发现针对被忽视疾病的新药和疫苗;建立一个对耐药性感兴趣的研究基金机构的国际数据库;改进现有的计划,为研究人员建立一个新的计划,以改善控制耐药性研究的设计、准备和实施。

(二)我国遏制细菌耐药性的战略

合理使用抗菌药物是遏制细菌耐药的关键和最主要措施之一,我国政府十分重视抗菌药物合理使用,先后制定颁布了《抗菌药物临床应用指导原则》《抗菌药物临床应用管理办法》《国家抗微生物治疗指南》等法规文件,并于2011年开始开展了持续数年的医疗机构抗菌药物临床应用专项整治活动,取得了明显成效。控制细菌耐药性不是一项简单的工作,也不是某一个领域集中攻关就可以出现效果的工作,而是需要细菌耐药监测、院内感染控制、合理用药相结合,临床医师、药师以及社会大众联手,才有可能遏制细菌耐药性。

1.合理使用抗菌药物

(1)基本原则:合理使用抗菌药物包括抗菌药物治疗性应用的基本原则、抗菌药物联合应用原则、抗菌药物的预防性应用。

①抗菌药物治疗性应用的基本原则:明确病因,针对性选药;根据药物动力学特征合理用药;根据患者的生理病理情况合理用药;综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订治疗方案。

②抗菌药物联合应用原则:掌握联合用药指征,以期达到协同抗菌,减少不良反应,减少细菌耐药性产生的目的;同时联合用药一般仅限于两种机制不同的抗菌药物联合应用,不主张同时使用两种机制相同的抗菌药物。

③抗菌药物的预防性应用:抗菌药物预防性应用应有明确的指征,一般情况不主张因预防目的而使用抗生素,无原则的随意应用并不能减少感染的发生,有时反有促进耐药菌株生长和导致二重感染的危险,甚至掩盖症状和延误诊断及治疗的时机。

(2)具体措施

①医疗机构应该制订本机构的抗菌药使用指南,这是WHO对抗菌药物使用的总策略。总策略包括以下几方面。A.任何抗菌药的使用都应该基于临床诊断和已知的或怀疑的微生物感染;B.在使用抗菌药前必须进行病原学检查,以确保治疗的准确性;C.对抗菌药的选用不仅仅基于疾病及病原体本身,而且还要考虑病原体的药敏特性、患者的耐受性以及费用;D.医师必须及时了解本医疗机构的病原体耐药性的流行病学信息;E.尽量使用抗菌谱窄的抗菌药;F.应避免联合应用抗菌药,联合使用抗菌药只应该局限于某些特殊的情况如肠球菌性心内膜炎、结核病以及混合感染等;G.必须使用正确的剂量,剂量过低不能控制感染并会刺激耐药性的产生;H.剂量过高不良反应增多,而且同样也不会阻止耐药性的产生;I.根据不同的感染,抗菌药的一个疗程应控制在有关指南/路径规定的范围内;J.一种抗菌药如果在治疗3d后未见疗效,就应该停用并再次评价患者的临床指征;K.制订具体的预防性应用抗菌药物规范。

目前不论是社区获得性感染还是医院获得性感染,耐药菌的分离率均在上升,因此抗菌药物经验治疗的方案一直在调整,目的是在重症患者中有效覆盖耐药菌,同时避免抗菌药物的不合理使用。为此,国内外各个学会都制定了指南,并定期更新以适应当前临床情况的变化,具体到某一类感染可以参考相应的指南,使用过程中需注意参考近期、当地或所在医院的耐药性监测结果同时注意送检病原学检查、争取病原治疗。

②正确认识药敏试验。药敏试验的目的是检出细菌的耐药性,确定病原细菌对哪种药物有抗药性,避免医师将其作为治疗用药。“耐药”是药敏试验的正结果,只有已知可能出现耐药菌株的药物才需要做药敏试验,已知细菌全部耐药的药物不必做药敏试验。药敏试验是定性试验,理论上说,只有“耐药”和“敏感”两种结果。细菌耐药表示不能按常规或以往成功的经验进行治疗,敏感的含义相反。抗菌治疗要求药敏试验提供选择或不选择某种药物的依据,回答必须是肯定或否定,所以是临床治疗的需要决定了药敏试验的性质。

我国的药敏试验结果判断标准基本参照临床实验室标准研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)标准文件。CLSI是一个国际性的非营利组织,为临床与相关的医疗问题制定标准,由于CLSI标准的公认程度和准确性,许多国家都采用该标准。CLSI标准规定了不同细菌进行药敏试验选择的抗菌药物的种类,也可以结合当地实际有所调整,需要注意抗菌药的抗菌谱,综合分析选择最佳的抗菌药种类。

CLSI标准根据不同的细菌分类(如肠杆菌科、葡萄球菌属、铜绿假单胞菌等)制定可选用的抗生素及其药敏试验的判读标准,并将它们分成4组。A组,一级试验并常规首选报告的抗微生物药物;B组,一级试验,临床使用的主要抗生素(尤其在院内感染时)有选择报告的药物;C组,补充试验,有选择报告的药物;U组,补充试验,仅用于泌尿道感染细菌的抗微生物药物。CLSI标准所制定的三级划分制及临床意义如下:高度敏感(S),用该种药物常用剂量治疗有效;中介(I),仅在应用高剂量抗菌药物时才有效,或者细菌处于体内抗菌药物的浓缩部位(如尿液、胆汁等)才被抑制;耐药(R),药物对某一细菌的MIC高于药物在血或体液中可能达到的浓度,有时细菌能产生灭活抗菌药物的酶,则不论其MIC值大小如何,均应判定该菌为耐药。

临床实践中细菌药敏试验与临床药效不符主要与以下几方面有关。与临床是否正确地获得合格的标本极为相关,需要明确报告中的细菌是感染的病原菌或仅为寄殖菌、污染菌;可能出现真菌等二重感染;CLSI药敏标准制定中的局限性;细菌感染的诊断是否正确;药敏试验操作不当;药物在感染部位浓度可能由于给药剂量或药物分布原因不高或出现耐药菌株;一般细菌培养仅限于需氧非需养菌的检测。

③慎用可诱导β-内酰胺酶产生的抗生素。临床上对β-内酰胺酶产生菌给予第二、三、四代头孢菌素治疗大多有效。近年来发现,第三代头孢菌素长期使用后,可使β-内酰胺酶的某些基因发生变异,产生酶的质和量变化的变异株。这些变异株不仅可水解青霉素而且还可水解广谱的三代头孢菌素,即产生ESBLs,如使用头孢他啶(CAZ)治疗1个月的患者,各种标本中分离及产ESBLs菌株者可高达53%,应用CAZ治疗中性粒细胞减少性发热的病房中常发生ESBLs产生菌感染的暴发流行,且所用的剂量往往过大。第三代头孢菌素治疗后病原菌的耐药率较之应用氨基糖苷类和碳青霉烯类抗生素明显增高。目前多认为第三代头孢菌素的长期大量应用是产生ESBLs菌株的危险因素之一。

确定ESBLs酶的产生菌及其对抗生素的敏感性是临床上抗感染治疗成败的关键。目前国内能够准确监测ESBLs酶产生菌的医疗机构不多,但能够进行细菌培养和药敏试验的机构则极为普遍。依据细菌培养和药敏试验的方法来识别ESBLs方法如下:ESBLs产酶优势菌为大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌,对第三代头孢菌素耐药,对头霉素、克拉维酸、四代头孢菌素部分敏感,对氯唑西林耐药,对碳青霉烯类抗生素敏感。

此外,Amp C酶也是一种很重要的β-内酰胺酶。依据细菌培养和药敏试验的方法来识别AmpC酶方法如下:AmpC产酶优势菌为阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌等,对三代头孢菌素、头霉素和克拉维酸耐药,对氯唑西林、四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素敏感。高产Amp C菌株对头孢吡肟多敏感,对三代头孢多耐药,对头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦大多敏感,对克拉维酸、头霉素、碳青霉烯类敏感。

④重症感染初期抗生素治疗可采用降阶梯策略。目前许多重症感染各种标本中分离所得的病原菌常见者有铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌及不动杆菌属等,这些病原菌大多趋于耐药状态,而且治疗初期未能获得病原学资料。因此,重症感染大多数初期治疗均采取经验疗法。过去曾使用的升阶梯治疗:即开始选用一般的抗生素,如无效则逐渐升级至广谱抗生素,事实证明这种疗法往往会导致初期所用的抗生素未能全部覆盖感染的病原菌,而且会诱导产酶菌或具有选择出去阻遏突变菌株的作用,造成严重耐药事件的发生。近年来许多学者提出了重症感染初期经验治疗抗生素选择的“降阶梯治疗(deescalation therapy)策略”。“降阶梯治疗策略”意指初期经验治疗应选择抗菌谱广能覆盖所有可能引起感染的病原菌,可参考所在医院或当地以往所监测病原学的药敏资料进行选用,一旦获得细菌培养结果后尽可能根据临床情况和病原菌的药敏试验修订治疗方案,改用针对性强的、甚至窄谱的抗生素予以处理。耐药率较低的抗生素如亚胺培南、阿米卡星、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星等可作为重症感染初期经验治疗抗生素的选择。

⑤控制多重耐药菌(MDR)感染。2011年卫生部颁布的《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南(试行)》中明确指出,MDR主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。常见的MDR包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)细菌、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CR-AB)、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌(MDR/PDR-PA)和多重耐药结核分枝杆菌等。由于这些菌株广泛存在于自然环境和正常人皮肤,对外界环境的抵抗力较强,存活时间长,必须引起临床医务工作者的高度重视。

目前,多重耐药菌导致的严重感染如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等所致的败血症、重症肺炎、腹腔感染或尿路感染等已成为抗生素治疗的难题,大多数学者均认为可采取联合治疗的途径予以处理。一般多主张采用三、四代头孢菌素或碳青霉烯类或头孢菌素/酶抑制药或新一代喹诺酮类药物联合氨基糖苷类抗生素进行治疗。经常或长期住院的老年或慢性病患者、中性粒细胞减少症患者、长期或预防使用抗生素的患者等均为多重耐药菌定植或感染的危险因素。控制多重耐药菌的措施主要包括教育医护人员,切断传播途径,包括戴手套、穿隔离衣、洗手、器械消毒等;对已证实的耐药菌感染的患者,应予以集中管理、隔离,以免交叉感染。当多重耐药菌暴发流行时,应暂停经验用药或限制三代头孢菌素的使用,选用广谱、抗菌活性强的抗生素,经验用药前应做细菌培养和药敏试验,以便根据临床情况和病原学检测结果选用针对性强的有效的抗生素治疗。

2.加强细菌耐药监测与预警

(1)细菌耐药监测:细菌耐药依照其监测目的不同可分为普遍性监测和特殊病原菌耐药监测。依照监测范围可分为地区、国家、区域、医院甚至专业科室监测,按照监测方式不同可分为主动监测与被动监测等。我国已经建立全国细菌耐药监测网和部分省级监测网,个别医疗机构也有监测。国家监测对于掌握全国细菌耐药信息与发展趋势、制订抗菌药物管理规章等具有重大价值。

细菌耐药监测对感染性疾病治疗、抗菌药物合理使用管理、抗菌药物研究与开发等具有十分重要的价值。细菌耐药监测工作的初衷之一是向临床医师提供细菌耐药情况,使临床医师能够以细菌的耐药情况为依据,更好地评估、决定如何用药,同时能够进一步延缓细菌耐药的发生发展。目前由于种种原因,提供给临床医师的细菌耐药监测数据有一定的局限性。

耐药监测需要根据监测目的、范围等进行组织,省级监测网最好有省级卫生行政部门指定具有较高专业水平的医疗机构承担,需要制订详细的监测计划,统一标准、统一分析方法、统一质量控制,定期进行培训,获得有价值的监测结果。按照卫生部要求,各省市自治区需要建立省级细菌耐药监测网,并且需要与国家监测网实现数据联通。医院临床微生物实验室应定期向全院发布本院细菌耐药性监测结果,并与感染专科医师、临床药师一起发布耐药菌抗菌药物选择建议。

(2)细菌耐药预警:细菌耐药预警主要针对细菌耐药突出的抗菌药物而言,但每个抗菌药物又有比较宽的抗菌谱,在设定预警时必须加以注意。一般来讲,预警分为耐药信息预警和抗菌药物预警。前者主要指一些特殊耐药现象,如MRSA、VRE、产ESBL肠杆菌科细菌、多重耐药铜绿假单胞菌、泛耐药不动杆菌等,当这些细菌检出率达到一定程度时就需要提醒临床加以注意,采取综合控制措施。后者则是指当细菌耐药超过一定程度后,提醒临床减少或停止使用某些抗菌药物,这类预警需要针对各专业科室、目标细菌感染进行,不宜在整个医疗机构进行。

3.提高院内感染控制水平　医院是一个特殊的场所,医院中病原体来源广泛,且医院中流行的菌株大多具有较强耐药性甚至多种耐药性,耐药菌的产生和扩散有30%~40%通过医院工作人员的手,20%来源不明如环境污染、工作人员携带等,因此控制院内感染是控制耐药菌传播也是遏制细菌进一步耐药的重要途径。

通常来说,病原体定植是发生院内感染的先兆。定植后发生感染的高危人群包括近期有抗生素使用史者,接受了气管内插管、气管切开、各种管道引流及呼吸仪器治疗等操作者,应用中心静脉插管者,免疫功能低下者。一方面,这类操作使呼吸道局部抵抗力下降,病原体易进入下呼吸道;另一方面,病原体可以生物膜形式黏附于生物器材上并长期存在,难以清除而导致反复感染。据国外资料报道,MRSA定植者发展为感染的风险为11%~38%,VRE为25%,产ESBLs革兰阴性杆菌为25%。随着医疗技术的发展,器官移植、有创检查及治疗手段的不断推广,以及广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制药在临床治疗中的广泛应用,下呼吸道感染病原菌的种类在不断发生变迁。大多数情况下,金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等细菌在合适的部位定植而不引起感染,当机体因各种因素造成的抵抗力下降、菌群失调或天然屏障结构破坏时可引起感染发生,成为条件致病菌,且多为多重耐药菌(MDR)。任何一个医院不可能完全避免医院感染,但是在一定程度上避免感染却是完全有可能的。研究显示,至少50%~75%的导管相关血流感染、50%的呼吸机相关肺炎和50%的手术部位感染可以预防,60%~90%的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的医院感染可以预防。

有效控制医院内感染发生率、提高院感控制水平主要应采取如下措施。建立健全各级医院感染管理组织,使其对感染管理工作层层把关,实施有效的监测管理;完善各科感染管理规范;提高医护人员对医院内感染监控管理的认识,培训并让有关人员熟练掌握与之相匹配的院内感染知识和技能,强化无菌观念,严格按规范执行医院的消毒、灭菌、无菌技术操作、隔离;规范日常消毒工作,提高消毒质量,确保消毒灭菌效果;对重点科室如新生儿科、重症监护科、内镜室、口腔科、供应室等加强监控,并根据其工作特点和规范要求,进一步进行针对性培训,提高其动手能力;做好重点科室监测如手术室、供应室、婴儿室等的环境卫生学检测,定期监测灭菌液、无菌物品;教育医护人员应多使用一次性手套和加强洗手,减少医院内交叉感染;认真执行院感病例的报告要求,逐步降低院感病例漏报率;根据需要及时做细菌培养,提高临床标本送检率;住院患者应尽量缩短住院时间,减少侵袭性操作。

(王　荔　贾云涛)

思考题

1.简述氨基糖苷类抗生素的作用机制?

2.儿童常用抗菌药物的分类是什么?

3.怎样判断临床应用抗菌药物是否正确、合理?

4.遏制细菌耐药性有哪些方法?

5.铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等所致的败血症、重症肺炎等在治疗上应如何选择抗菌药物?

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