新生儿串联质谱筛查苯丙氨酸异常

本节热门考点

1．21-三体综合征（先天愚型或Down综合征）临床表现：智力低下，身材矮小，眼距宽，眼裂小，眼外侧上斜，鼻跟低平，舌常伸出口外，流涎多。韧带松弛，通贯手。

2．21-三体综合征诊断：染色体检查。

3．苯丙酮尿症病因：因肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶。

4．苯丙酮尿症临床表现：生后3～6个月初现症状。智力发育落后为主，可有行为异常、多动、肌痉挛、癫小发作、惊厥、肌张力增高、腱反射亢进。尿有鼠尿臭。尿三氯化铁试验阳性。

一、21-三体综合征

（一）临床表现

本病主要特征为智能落后、特殊面容和生长发育迟缓，并可伴有多种畸形。

1．智能落后　绝大部分患儿都有不同程度的智能发育障碍，随年龄的增长日益明显。

2．生长发育迟缓　患儿出生的身长和体重均较正常儿低，生后体格发育、动作发育均迟缓，身材矮小，骨龄落后于实际年龄，出牙迟且顺序异常；四肢短，韧带松弛，关节可过度弯曲；肌张力低下，腹膨隆，可伴有脐疝；手指粗短，小指尤短，中间指骨短宽，且向内弯曲。

3．特殊面容　出生时即有明显的特殊面容，表情呆滞。眼裂小，眼距宽，双眼外眦上斜，可有内眦赘皮；鼻梁低平，外耳小；硬腭窄小，常张口伸舌，流涎多；头小而圆，前囟大且关闭延迟；颈短而宽。

4．皮纹特点　可有通贯手，第5指有的只有一条指褶纹。

5．伴发畸形　约50%患儿伴有先天性心脏病，其次是消化道畸形。先天性甲状腺功能减低症和急性淋巴细胞性白血病的发生率明显高于正常人群，免疫功能低下，易患感染性疾病；外生殖器发育一般正常，但男孩可有隐睾、小阴茎，无生殖能力，女孩性发育延迟。

（二）细胞遗传学检查

根据核型分析可分为三型：标准型、易位型和嵌合体型。

1．标准型　占患儿总数95%左右，患儿体细胞多一条额外的21号染色体，其核型为47，XY（或XX），+21。

2．易位型　染色体总数为46条，是只发生在近端着丝粒染色体的一种相互易位，称罗伯逊易位。有D/G易位和G/G易位两类。

（1）D/G易位：最常见，D组中以14号染色体为主，其核型为46，XY（或XX），-14，+t（14q21q），少数为15号或13号染色体。

（2）G/G易位：绝大多数为两条21号染色体发生着丝粒融合，形成等臂染色体，核型为46，XY（或XX），-21，+t（21q21q）。少数为21号与22号染色体之间的易位，核型为46，XY（或XX），-22，+t（2lq22q）。

3．嵌合体型　患儿体内存在两种细胞系，一为正常细胞，一为21-三体细胞，形成嵌合体，其核型为46，XY（或XX）/47，XY（或XX），+21。

（三）诊断与鉴别诊断

1．典型病例根据特殊面容、智能与生长发育落后、皮纹特点等不难做出临床诊断，但应做染色体核型分析以确诊。新生儿或症状不典型者更需核型分析确诊。

2．本病应与先天性甲状腺功能减低症鉴别，后者有颜面黏液性水肿、头发干燥、皮肤粗糙、喂养困难、便秘、腹胀等症状，可测血清TSH、T4和染色体核型分析进行鉴别。

二、苯丙酮尿症（PKU）

（一）发病机制

本病分为典型型和BH4缺乏型两类：①典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH）所致。②BH4缺乏型是由于鸟苷三磷酸环化水合环化酶（GTP-CH）、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-PTS）或二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）等任何一种酶缺乏所导致。本病绝大多数为典型PKU。

（二）临床表现

出生时患儿正常，一般在3～6月龄时可出现症状，1岁时症状明显。

1．神经系统　早期可有神经行为异常，如兴奋不安、多动或嗜睡、萎靡；少数呈现肌张力增高、腱反射亢进，出现惊厥（约25%），继之智能发育落后日渐明显，80%有脑电图异常。BH4缺乏型的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低、嗜睡、惊厥，如不经治疗，常在幼儿期死亡。

2．外貌　因黑色素合成不足，在生后数月毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。皮肤干燥，有的常伴湿疹。

3．其他　由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。

（三）诊断与鉴别诊断

由于患儿早期症状不典型，必须借助实验室检测。

1．新生儿期筛查　新生儿喂奶3d后，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上，晾干后采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定；亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定。当苯丙氨酸含量＞0.24mmol/L（4mg/dl）时，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。

2．尿三氯化铁试验　用于较大婴儿和儿童的筛查。阳性表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外，二硝基苯肼试验也可以测尿中苯丙氨酸。

3．血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析　可为本病提供生化诊断依据，同时也可鉴别其他的氨基酸、有机酸代谢病。

4．尿蝶呤分析　应用高压液相层析（HPLC）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，鉴别各型PKU。典型PKU患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常。

5．酶学诊断　PAH不适用于临床诊断。其他3种酶的活性可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。

6．DNA分析　该技术近年来广泛用于PKU诊断、杂合子检出和产前诊断。

本病需与暂时性高苯丙氨酸血症、四氢生物蝶呤缺乏症相鉴别。

（四）治疗

诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。

1．低苯丙氨酸饮食　主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1.22mmol/L（20mg/dl）的患者。对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主，以能维持血中苯丙氨酸浓度在0.12～0.6mmol/L（2～10mg/dl）为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。

2．BH4、5-羟色胺和左旋多巴（L-DOPA）　主要用于BH4缺乏型PKU，除饮食控制外，需给予此类药物。