脂肪衍生干细胞的产业化应用

在过去的几年里，生物产业对应用脂肪组织衍生干细胞修复组织的兴趣日渐浓厚。表22-1比较性地概述了脂肪组织衍生干细胞组织工程的产业化手段。Cytori Therapeutics是早期进行脂肪组织衍生干细胞提取、处理和研究的产业实体，早在2006年，他们的产品Celution 就取得了欧洲合格认证。韩国的Medi-Khan 也致力于自体脂肪组织工程技术的研究开发。这两个企业及Tissue Fenesis目前在脂肪组织衍生干细胞的获取、储存、处理、组织工程和实验应用上处于领先地位。Medi-Khan 同时应用冻干技术处理生产人体组织支架，用于未来的脂肪组织医用工程。脂肪组织衍生干细胞必须在符合GMP标准的具有资质的实验室内进行分离处理，才可以应用于临床治疗。FDA 仍然在评估这些在手术室中通过密闭的自动系统进行干细胞分离的商业化设备。FDA对于那些不仅限于“最低程度处理”细胞（例如有酶参与的消化过程）的市场营销有明确的规定。用于提纯脂肪移植的Cytori 公司的PureGraft系统刚刚才在2010年获得FDA在美国本土应用的批准。

在过去的几年间，人们应用从上述技术获取的脂肪再生细胞在亚洲和欧洲范围内进行了临床试验，试验都取得了振奋人心的成果。自从加利福尼亚大学洛杉矶分校的研究小组在2001年4月首次发文报道以来，脂肪抽吸物已经被证明是应用患者自身细胞进行实时治疗的最理想的细胞来源。Cytori在1997年成立，当时的名称是Macropore，2005年更名为Cytori，取自“Cyro”为细胞，“Ori”为发源的意思。Macropore在创建初期，生产销售可以生物降解的板材和螺丝。2000—2002年间，公司上层开始寻求再生医学中的机会，并和一个新生代公司进行了合作。Hedrick 博士目前是Cytori的董事长，公司的重心和新的使命就是基于他在脂肪组织和干细胞的研究工作上。Cytori在2008年开始向美容重建外科机构和诊所销售Celution System。在2008—2009年间，公司和临床应用者密切合作，致力于改善当时现有的使用仪器、移植工具，Celution System的产量和处理时间，以使其更加适用于整形外科市场的需求。该产品获得了欧洲合格认证，可以在同一手术中实行患者自身细胞的处理和再注射。目前正处于通过FDA批准的过程中。根据Cytori及其他独立研究者的工作报道，在裸鼠上的移植脂肪重量在6个月后保持不变。公司同时销售脂肪细胞银行系统，以使得一次手术取得的脂肪组织，可以用于多次移植手术。Cytori和其他提取脂肪组织衍生干细胞和再生细胞的公司一道，在亚洲和欧洲都设立有广泛的临床和科研中心，以进行脂肪组织衍生干细胞的研究。Cytori在欧洲正在协同医师们进行乳房部分切除术后的乳房重建。据研究者介绍，临床研究的初期结果喜人。最近，特别是在Tulane大学的研究者和Cytori 合作施行临床研究之后，人们对脂肪组织衍生干细胞在心血管修复方面的应用兴趣大增。这两项研究（APOLLO和PRECISE）聚焦心肌梗死的患者，评估经由Cytori 技术处理的脂肪组织衍生干细胞的安全性和有效性。2010年5月，Cytori在APOLLO心脏病发作临床试验结果的基础上，宣布将脂肪组织衍生干细胞注射入心肌梗死区域后，可以改善心脏血管供应和心脏功能。他们目前正计划在欧洲多个临床中心进行关键性试验。据报道，临床试验发现与对照组相比较，治疗组的梗死面积减少了47%，而且左心室灌注量明显改善。因为一般认为梗死的大小将预示着疾病的预后，所以如果这一报道得到验证，即将会成为一个重大的发现。同样地，在27例慢性心脏病发作患者中进行的PRECISE试验结果，表明应用脂肪组织衍生干细胞可以减小梗死的面积，并且明显改善患者的最大耗氧量和有氧工作能力。Cytori和Tulane的研究首次证明了应用自体的、未经培养的细胞治疗缺血性心脏疾病的可能性。Cytori 同时也在进行脂肪组织衍生干细胞修复椎间盘和创伤愈合的研究。在日本，几个教学医院也在资助独立的研究人员对放射性损伤、颜面消瘦、皮肤移植、原发性心肌炎、尿失禁、肾脏衰竭、肝脏疾病、克罗恩病以及颅盖骨修复等领域进行深入研究。

表22-1　脂肪干细胞组织工程中应用的产业化方法制造的产品和研究领域之间的比较

这些研究因而建议脂肪组织衍生干细胞可以作为心肌修复的潜在干细胞来源，验证这些初期研究发现的进一步工作也已经得到许可。与此同时，由教学医院资助的独立研究者们也对脂肪组织衍生干细胞在上述其他临床疾病上的效果进行评估。

AdiStem 也参与了在2型糖尿病、肿瘤术后的乳房重建、糖尿病溃疡愈合以及毛发再生等领域内脂肪组织衍生干细胞组织工程的应用研究。该企业在未来的研究领域还包括骨关节炎、肺气肿、卒中、心力衰竭以及早期帕金森病。AdiStem不用酶类消化脂肪，而是应用卵磷脂脂质体的混合剂（以磷脂酰胆碱为基础）来乳化含脂质的细胞，然后去除所有不含脂质的细胞（基质/干细胞）。据该公司介绍，这样处理可以使基质细胞的提取更加快捷有效。而且，AdiStem 技术也包括应用低光频率将休眠期的干细胞转化为激活状态（S0～S1）。值得注意的是，国际干细胞协会在同AdiStem的合作中，正计划开展脂肪衍生的再生细胞治疗多种疾病的临床研究，后者包括帕金森病、风湿性关节炎、阿尔茨海默病、心肌缺血、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、卒中、1型或2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病及脊髓损伤。

西班牙Cellerix公司生产的Ontaril（Cx401），是从脂肪组织衍生干细胞中提取的一种药物，它也是首例以脂肪再生细胞为基础的药物，将在临床试验中进行研究。Ontaril的现有预实验已经证明其具有诱导修复、调节免疫系统以及抗炎等特性。Ontaril是一个可以注射的再生细胞悬液，它是从患者的脂肪抽吸物中提取继而增殖扩充而得。人们将Ontaril应用在以下两种适应证的多个临床试验中，对其疗效的评估正在进行中。

（1）治疗合并直肠瘘的复杂性肛周瘘管（患者无炎症性大肠疾病）。

（2）治疗复杂性肛周瘘管并发克罗恩病。

应用传统疗法治疗克罗恩病的肛周复杂瘘管时，成功率较低，并且治疗费用昂贵。手术只能在无感染的情况下进行，而且发生大便失禁的风险很高。Ontaril被欧洲药品管理局命名为稀有药品。

Invitrogen（USA）是实验研究产品供应商。它们最近推出了一款人体脂肪衍生干细胞试剂盒，STEMPRO。其由供体脂肪抽吸物衍生的脂肪组织衍生干细胞构成，在特定的培养液中可培养扩充。

Medistem Inc.最近报道了自体的脂肪衍生干细胞在3例多发性硬化症患者上的应用，该研究取得了鼓舞人心的初步成果。这项治疗的基本原理是以脂肪组织基质血管碎片的特点为基础的。这些细胞在再生活性之外还展示了免疫调节特性。脂肪组织衍生干细胞的另一个潜在适应证是肥胖症，这是基于各种干细胞群体特别是从吸脂术中获得的单核细胞，可以导致患者出现体重下降的事实而来。

RNL BIO Co.Ltd是韩国的一家公司，其主要领域是进行胚胎和成人干细胞研究。许多研究都是关于疾病的相关研究和RNL施行的临床试验，包括心肌梗死、骨关节炎、脊髓损伤、肢体缺血以及美容外科。该公司还提供脂肪组织衍生干细胞银行的储存服务。