速度性控释给药系统

速度性控释给药系统是指用任何的化学、物理或机械等可能的方法，控制药物进入人体内中央室或直接进入有关组织的速度的给药系统。这是发展最快并且日趋成熟的给药系统，这类给药系统上市的产品数量几乎每年均以指数速度递增，它包括速释剂型和缓控释剂型。

（一）缓控释剂型

缓释、控释制剂系指能延缓药物的释放，并控制释药速率符合动力学过程的给药系统。以释药量（Q）对时间（t）做图，其释药动力学过程主要有零级动力学过程、Higuchi动力学过程和一级动力学过程。其中，释药符合零级动力学过程的称为控释制剂，释药符合Higuchi动力学过程和一级动力学过程的称为缓释制剂。

1．主要剂型　中国药典2005年版对口服缓、控释制剂进行了界定：

（1）缓释制剂：系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。

（2）控释制剂：系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳且能显著增加患者顺应性的制剂。

应该指出的是，国内外缓、控释制剂的名称并不统一，应用中有时也不严格区分。国内缓释制剂一般用sustained release preparation，控释制剂一般用controlled release preparation，常见的英文表达法还有：extended release preparation，slow release preparation，prolonged action preparation，等。delayed release preparation系迟释制剂，是指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。

2．缓、控释制剂的特点

（1）减少给药次数，尤其是对半衰期短或需频繁给药的药物。

（2）避免峰谷现象，保持血药浓度平稳，降低药物的毒副反应。

（3）延长药物的作用时间，特别对于治疗指数（TI）窄的药物，根据关系式：给药间隔τ≤t1／2［ln（TI）／ln2］，若某药物半衰期t1／2＝3h，TI＝2，用普通制剂要求每3h给药1次，这显然是不现实的，可以通过制成缓、控释制剂，达到每12h服药1次。

3．缓、控释制剂的类型　缓、控释制剂主要有以下几种：

（1）骨架片：有亲水凝胶骨架片，溶蚀性骨架片，不溶性骨架片。

（2）缓释或控释胶囊（内含小丸、颗粒或小片）。

（3）渗透泵控释片。

（4）透皮给药系统。

（5）眼用控释膜剂。

（6）植入剂、微球剂。

4．缓控释制剂的制备方法　药剂学中制备缓控释制剂的方法主要有物理阻滞法和化学修饰法。

（1）物理阻滞：是以阻滞药延缓并控制药物释放，目的是使药物溶出速率减小和扩散速度减慢。释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀，也可利用渗透压与离子交换机制。包括骨架型、油脂基质型、包衣型、渗透泵型，这是药物制剂研究的主要内容。

①骨架型缓控释制剂：包括不溶性骨架、溶蚀性骨架和亲水凝胶骨架。不溶性骨架系指体系中药物溶解后通过骨架孔道扩散释药，亲水凝胶骨架中药物溶解后经凝胶层扩散，溶蚀性骨架中药物主要随骨架溶蚀而释放。

②不溶性骨架缓／控释片：不溶性骨架缓／控释片系以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料为材料制成的片剂。常用的不溶性骨架材料有乙基纤维素、聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯等。

③亲水凝胶骨架缓／控释片：亲水凝胶骨架缓／控释片是目前口服缓／控释制剂的主要类型之一，约占上市骨架片品种的60%～70%。其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应过程。药物水溶性不同，释放机制也不同，对于水溶性药物主要以药物扩散为主，而对难溶性药物则以骨架溶蚀为主。很多亲水性高分子材料（如甲基纤维素，HPMC等）都可作为骨架材料，其中HPMC的研究最多，并已成功地用作多种药物骨架材料制成缓／控释制剂。

④油脂基质型缓、控释制剂：包括油溶液、油混悬液、油脂软膏，均以软（硬）胶囊形式给药，药物释放受药物的油水分配系数控制。

⑤包衣型缓、控释制剂：药物的释放通过膜渗透或微孔扩散。

⑥渗透泵型控释制剂：渗透泵型控释制剂系用渗透压原理制成的一类制剂，利用体系与环境渗透压差泵输药物。口服渗透泵片以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，是目前应用最为广泛的渗透泵制剂，是迄今口服控释制剂中最为理想的。一般渗透泵的渗透压比释药环境高5～6倍，半透膜厚度10～100μm，释药孔径100～300μm。按照其结构特点，可将口服渗透泵制剂分为单室渗透泵片和双室渗透泵片两类。

⑦单室渗透泵片：单室渗透泵片片芯包含药物和促渗透剂，外包一层控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，加之高渗透辅料溶解，使膜内外存在大的渗透压差，将药液以恒定速率压出释药孔。其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯药物溶尽。

⑧双室渗透泵片：双室渗透泵片药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面的室内含有药物，遇水后形成混悬液或溶液，下面为盐类或膨胀剂，片外再包半透膜，在靠片剂上面一室的片面上用激光打一小孔。水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液顶出小孔。此技术适合于制备水溶性大或难溶于水或有配伍禁忌的药物的控释剂型。

激光打孔有可能将膜灼烧或使孔径不一，且释药孔道较少时，口服后孔道易在胃肠道被堵塞而导致无规则释药。近年有人在成膜材料中加入致孔剂（水溶性物质），改善膜的通透性，制成微孔型渗透泵。许多研究者也已尝试利用水分散体包衣技术制备口服渗透泵制剂，并对其释药机制进行了研究。

（2）化学法：是指将药物进行化学结构修饰，制成不同的盐类、酯类和酰胺类衍生物。经过化学结构修饰的药物，保持原有药物的基本结构，仅在某些功能基上做一定的结构改变，从而使药物成为不易溶解或不易水解的衍生物，达到改变吸收性能而延效的目的。如红霉素，吸收快、排泄快，显效时间短，每6h给药1次，制成乳糖酸盐后，溶解度下降，可以每8～12h给药1次，并减少了药物的用量。再比如胰岛素注射液，在体内有效时间极短，一般皮下注射，每日需4次。鱼精蛋白与胰岛素结合得到溶解度小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐，药效可维持18～24h。

给抗菌药物进行结构改变或修饰，可以延长半衰期而获得长效作用的新药，如头孢菌素类抗生素头孢三嗪（注射用头孢曲松钠，菌必治）就是按照这种思路研究出来的，是目前已知的半衰期最长的头孢菌素之一，t1／2可达8h，多数头孢菌素的血浆t1／2均较短（0．5～2．0h）。

此外，还有延缓代谢和延缓排泄等方法可以用于延长药物作用时间。

（二）速释剂型

口服药物速释系统是指口服给药后迅速崩解或溶解，通过口腔或胃肠黏膜迅速释放并吸收的制剂。它的设计是基于原晶体药物溶解度和溶解速度太小，不能满足临床用药需要而设计的，利用分散原理，通过微粉化或应用强亲水性载体将药物高度分散，使其晶体结构破坏，甚至以分子分散，从而实现药物从剂型中释放比原药物溶出成倍地增加，并控制在理想水平，达到速效、高效、低毒的目的。

速释剂型具有以下特点：①起效快，如吡罗昔康舌下吸收口溶片15min就能起效；②吸收充分，生物利用度高，如硝苯地平速释片的相对生物利用度是普通市售片的151．8%；③胃肠道刺激小，不良反应低；④服用方便，既可像普通片剂吞服，又可放于水中崩解后服用，还可以不需水直接吞咽服用。

速释剂型主要包括速溶制剂和速崩制剂。

1．速溶制剂　是采用适当的方法，使难溶性药物高度分散而制成制剂。如微粉分散系、纳米分散系、固体分散系、环糊精包合物。

（1）固体分散体：是固体分散在固体中的新技术，通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或不定型状态，分散在另一种水溶性材料中呈固体分散体。具有芳香开窍功能的中药验方苏和香丸由十余味中药组成。经拆方研究证明，其有效成分为苏和香油和冰片。采用固体分散技术制成苏冰滴丸剂型，具剂量小、释药快和起效快等特点，有利于迅速缓解胸闷、心绞痛和心肌梗死等症。

（2）β－环糊精包合物包合技术：β－环糊精包合药物后，可使药物的溶解度增大，稳定性增强，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味和味道，调节释药速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性和毒副反应等。如诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低，制成包合物胶囊后，起效快，相对生物利用度提高140．6%。

（3）Zydis剂型：是一种冷冻干燥的多孔包药干糊片，不需要水便能在舌上迅速溶解。20世纪70年代末，英国韦思（Weyth）公司首先开始研制口服冻干制剂；1981年后，谢勒（R．P．Scherer）公司参与开发，重点研究高效低耗的工业化生产，产品的商品名为Zydis。

（4）制备工艺：将药物与水溶性基质（如多糖、明胶、多肽等）及混悬剂、润湿剂和着色剂等在搅拌下定量分装于模具中，冷冻干燥得到高孔隙率的固体制剂。

所制得的低共熔态多孔结构制剂在口内可迅速溶化释放药物。传统的冻干方法速度慢成本高，但谢勒公司经全面改进并严密控制工艺参数后可较经济地进行大量生产。辉瑞公司用此技术生产了吡罗昔康（feldene Fast），默克公司用此技术生产了法莫替丁速溶制剂（pepcidin Rapitab），近来国外上市的OTC Zydis冻干速溶制剂逐渐增多。

Zydis系一种不需用水送服可快速溶于舌上的多孔冻干薄片。在美国，应用此技术上市的产品有白厅－罗宾斯（Whitehall-Robins）公司的抗感冒、抗过敏OTC速溶片（商名Dimetappcold and allergy quick disolve tablets），先灵葆雅公司的抗组胺药氯雷他定制剂（Claritin Redi Tabs）和葛兰素－威康公司的ZofranODT（5-HT3拮抗药类止吐药昂丹司琼），采用此技术制备的一些其他处方药正在等待FDA批准上市。在别国上市的其他产品有韦斯／谢勒公司的奥沙西泮速溶制剂（Expidet）、默克公司的Pepcidin Rapitab（法莫替丁）、辉瑞公司的Feldene Fast（吡罗昔康）、杨森公司的Imodium Lingual（洛哌丁胺）和伊兰（Elan）公司的Zelapar（司来吉兰）等。谢勒公司已与辉瑞公司达成协议，共同开发商品名为伟哥（Viagra）的阳痿治疗药西地那非速溶制剂Zydis，还正与奥里昂（Orion）公司合作开发抗帕金森病药阿朴吗啡冻干速溶片。

2．速崩制剂　系指遇分散介质迅速崩散的固体制剂，主要包括分散片、泡腾片和自乳化／自微乳化释药系统等。分散片是指在短时间（19～21℃水中，＜3min）内完全崩解成细小、均匀的悬浮液状。泡腾制剂在3min内伴随起泡形成分散体或溶液，两者溶出速率都明显比普通片剂快。

（1）散片（dispersible tablets）：系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。分散片置水中迅速崩解成均匀的混悬液（中国药典规定在19～21℃水中崩解时限为3min）。由于服用方便、吸收快和生物利用度高等特点，日益受人关注。我国批准了阿莫西林和阿昔洛韦等20余种药物的分散片。

（2）腾片：泡腾片系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可放出大量二氧化碳而成泡腾状的片剂。有机酸一般用枸橼酸、酒石酸、富马酸等。泡腾片中的药物应是易溶性的，加水产生气泡后应能溶解；按需要可加入矫味剂、芳香剂和着色剂等。应用时投入水中，会产生大量的气泡，有时还会上下跳动，易于被患者所接受，能与水反应生成澄清透明而味美的溶液，尤其适合于儿童或老人或不能完成吞咽动作的患者。

（3）自乳化释药系统（self-emulsifying drug devliverysystems，SEDDS）／自微乳化释药系统（self-microemulsifying drug devliverysystems，SMEDDS）：SEDDS是将药物与油、表面活性剂、辅助表面活性剂（cosurfactant）混合制成。这一体系在体温下遇体液可以在胃肠蠕动的促使下自发形成水包油型乳剂，可以改善药物的吸收，增加药物的生物利用度。

（4）环孢素：免疫抑制药，广泛应用于器官和骨髓移植的抗体排斥反应，它是由11种氨基酸组成的环状多肽化合物，不溶于水，几乎不溶于油，但易溶于乙醇。制成SEDDS后生物利用度为W／O型乳剂软胶囊的170%～233%，平均剂量减少16%，排斥反应发生率由54%下降到40%。

①处方：环孢素100mg，丙二醇100mg，无水乙醇100mg，精制植物油320mg，聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油380mg。

②制备：主药用无水乙醇溶解，加入乳化剂聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油、辅助乳化剂丙二醇，精制植物油为油相，与上述乙醇混合液混匀，得澄明黏性液体，装软胶囊。口服后在胃肠道中遇体液形成O／W型微乳。

SEDDS可制成软胶囊，（如环孢素胶囊制剂Sandimmune），亦可制成自微乳化剂，它在水中稀释可形成水包油微乳。SEDDS和SMEDDS水相为去离子水、亲水性活性成分和防腐剂；油相可采用硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、亲脂性活性成分、抗氧剂和香料；表面活性剂为非离子表面活性剂和两性表面活性剂；辅助表面活性剂为脂肪醇、多醇类、多醇酯和有机酸等。抗疟药卤泛群（halofantrine）游离碱采用中链三酰甘油制成SEDDS和SMEDDS，由于药物增溶和可快速分散释出，故口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高5～7倍。

3．口腔应用的速释给药系统　口腔应用的速释剂型因其起效快、避免首过效应、给药方便而受到广泛关注。药物经口腔黏膜吸收主要是通过脂细胞膜，是一种被动的吸收机制。因此，药物分子的理化性质、制剂中辅料的理化性质和口腔黏膜的生理特征都会影响药物的跨膜转运速度。

（1）影响药物口腔吸收的因素：①药物的理化性质。药物经口腔黏膜吸收主要与药物分子大小、脂溶性和离子化程度有关，一般脂溶性大的药物易于通过口腔黏膜吸收；②口腔黏膜生理屏障因素。不同种属的动物口腔黏膜厚度和角质化程度不同，人和兔的口腔颊黏膜厚度和角质化情况比较相近；③唾液分泌和口腔运动。唾液一般流速可达0．6ml／min，每天分泌1～2L，唾液pH　6．2～7．2。随着唾液的pH上升，能降低一些碱性药物的解离度和提高弱酸性药物的解离度，能促进有机弱碱性药物吸收而不利于弱酸性药物的吸收。药物口腔吸收主要通过口腔脂细胞膜，故脂溶性的药物易渗透。若一种药物口服后在胃酸中灭活，或首过作用大而影响吸收和药效时，可通过口腔黏膜给药达到快速吸收和避免首过作用影响，从而能提高药物的生物利用度。由于口腔黏膜的表面积较小，所以口腔黏膜吸收对一些迅速渗透的脂溶性药物有利，对非被动扩散的药物的吸收速率却很小。

（2）口腔速释剂型：包括口腔速溶片和口腔速崩片。①口腔速溶片是指口腔内能迅速崩解和溶解的片剂，此类制剂在遇到唾液时能迅速崩解并且大部分辅料可溶解，口感良好，基本无沙砾感。②口腔速崩片是指服用后能迅速崩解的片剂，制备时选择适当的快速崩解剂，制备有一定硬度和一定疏松度的片剂，服用时不用水或仅用少量水能在口腔15～30s内崩解。本类制剂适用于须急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物。一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止痛药及镇痛药等都比较适合制成口服速释片。另外一些药物如长期的血药浓度处于平稳状态，则易产生耐药性，制成速释片后，可克服此问题，产生良好的治疗效果。

（3）制成口腔速释片的条件：并非所有的药物均适宜做成口腔速释片，主要应符合以下条件：①剂量低，最高剂量应不超过125mg，剂量越低，制成的片剂越易分散，可以达到速溶的效果；②性质稳定，主药在水溶液基质中应有一定的化学稳定性；③粒度小，粒度较大时混悬液易出现沉积现象，使分装困难，影响成品的均匀度；④无味，主药无味，可以减少溶剂或香精的用量；⑤对于速溶片还要求药物不溶于水，因为水溶性药物会形成低共溶混合物，使冷冻不彻底或在干燥期间熔化，影响成品质量及收率。

对于用药量大、味极苦、熔点高的药物，不适于制成这种剂型。能够满足以上条件的药物很少，多数药物须采取一些措施，如加入助悬剂、粉碎、将水溶性药物与离子交换树脂形成不溶性的结合物，对臭味较大的药物进行粉末包衣等。

（4）口腔速释片的特点

①速效、高效：口腔速释片在遇到唾液后，短时间内即可迅速崩解和溶解，使药物呈液体状态，随着吞咽动作由食管进入胃。由于崩解速度快，药物表面积增大使得药物的溶出速度也随之加快，能够很快吸收起效。许多低剂量（＜60mg）、分子量较小的水溶性药物，如果pKa值允许其在口腔内以非离子状态存在时，这些药物即可通过口腔、咽和食管的生物膜吸收入血液，避免了药物的肝首过效应，因此本类制剂可提高药物的吸收和生物利用度。例如，硝酸甘油和黄体酮，与PEG混合制成口腔速释片，其熔点与体温接近，在口腔内能够经口腔黏膜转运，避免了药物的肝首过效应，这对甾体及激素类等易被肝药酶破坏的药物尤其有意义。

②减少药物对食管和胃肠道的刺激作用：普通片剂崩解慢，在口服过程中食管阻塞和组织损伤的危险性大，而且刺激性大的药物如阿司匹林等，如果吸收不好在胃内时间过长，其诱发胃与胃肠道出血的可能性也会随之增加。口腔速释在口腔内崩解，在胃肠内迅速分散和吸收，不会在胃黏膜局部出现足以产生刺激作用的大颗粒，故可大大减轻对胃肠道的副反应。

③服用方便：冻干速溶片在口腔中能在5～15s内迅速溶解，不需用水辅助吞咽，给工作繁忙和取水不便的患者提供了极大的方便。该剂型克服了栓剂吸收差异大，注射剂虽吸收快，但患者尤其是儿童患者不愿接受的缺点，在使用和效果方面既具有口服剂型使用方便的特点，又具有注射剂吸收快、起效快的优点。为患者尤其是老人、儿童及取水不便者服药提供了方便，如果在制备时采用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。