资料的来源

药物流行病学的资料来源和收集方法有其独特的地方，但其基本原则与一般流行病学一样，要求资料真实、完整、具有代表性和可比性。

（一）医学文献

全球每年新发表的数百万篇生物医学文献中，包括着丰富的药物流行病学及相关信息，诸如药物不良反应病例报道、药物上市后药物监察、观察性和实验性（RCT）药物疗效和不良反应研究报道、药害事件调查报告等。这些资料除提供药物流行病学直接信息外，有的还可作为原始资料，供二次性研究之用，如文献综述和系统综述（systematic review，meta-analysis）之用。

（二）ADR病例报告

ADR病例报告，即由临床医师在诊治患者中偶尔发现与所用药物疑有联系的不良反应，而提交的病例报告。报告可以是按规定执行的，也可以是自发的，一般仍以自发报告居大多数。病例报告能及时提供药物不良反应的重要信息，为药物流行病学深入研究提供假说来源，也是药物监测的重要组成部分。但临床病例报告存在一些问题或局限性：①临床病例报告是以临床医师个人临床观察中的发现、见解为依据，往往带有随意性，有时偏于过分肯定，有时将一种不良反应归于某种药物，而实际不是。②临床观察有时可能失于粗疏、视而不见，低估药物的不良反应，易于漏报。由于高估或低估偏性的存在，以临床病例报告为依据的研究假说，常在严格验证的RCT研究中被推翻。③病例报告只能提供不良反应发生例数，但一般无法提供用药人数，即只能提供分子（也不一定准确），不能提供分母，不能计算该不良反应的发生概率，估计危险性及危害性的大小。因此，临床医师在阅读ADR临床病例报告时应予分析，给予严格评价，从中筛选出有价值的报告，供临床研究和医疗决策参考，或作为深入研究的线索。

病例报告实例：利福平相关的溃疡性结肠炎

已知利福平可引起假膜性结肠炎。作者报告一例利福平激发的溃疡性结肠炎。患者男性，40岁，既往有霍奇金淋巴肉瘤病史。因使用异烟肼、利福平、乙胺丁醇治疗肺结核，发生持续性血性腹泻、腹痛而入院。住院前已经抗结核治疗3个月。肠镜检查见黏膜水肿、易出血，整段结肠及直肠有小溃疡。组织学检查见杯状细胞退变，炎性细胞浸润，但无隐窝脓肿，符合活动性溃疡性结肠炎初期病变。住院后给予水杨酰偶氮磺胺吡啶（Salazosulfapyridine）10d，腹泻、腹痛减轻。当腹泻、腹痛减轻后，胸片见浸润性阴影，胃液培养结核杆菌阳性，再次需要抗结核治疗。在开始异烟肼、利福平和乙胺丁醇治疗后，血性腹泻及腹痛复发，伴发热，血小板减少。考虑到利福平在激发溃疡性结肠炎中可能起主要作用，乃停用此药。随后，热退、血小板渐增加，血样泻、腹痛减轻。因为利福平治疗肺结核的重要性，作者试图用脱敏治疗。然而，一用全剂量利福平，血样泻、腹痛和血小板减少即再出现；而当停用利福平，血样泻、腹痛再次减轻，血小板又上升。肠镜检查病变严重程度、血小板数与使用利福平的关系见图10-1。结论认为血样泻、腹痛、血小板数变化与利福平的使用相关，但其机制不详。

图10-1　服用利福平（RFP）对肠黏膜病变严重度与血小板数值的影响

注：本例报告的可贵之处在于观察周详，经两次用药停药后的效果观察，无异于进行了一项重复二次的个体自身交叉对照试验，或激发、去激发试验，论证强度高于一般病例报告）［Ann Int M，1992，116（9）：778］

（三）药物监测

药物监测（drμg surveillance）主要指药物不良反应监测，是一种经常性按规定系统收集、整理、上报、汇总药物不良反应及其相关资料，定期反馈发表的一种信息监测系统。它是在20世纪60年代初“反应停”事件后建立起来的药物不良反应监察报告制度基础上而逐渐形成的。1970年WHO成立了药物不良反应监察中心（WHO Drug Monitoring Center），1978年易名为世界卫生组织国际药品监测合作中心（WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring）。我国在1987年成立了卫生部药品不良反应监测中心，1993年底，参加试点医院已有70多家，并先后成立了上海、黑龙江、湖北、北京和全军药品不良反应监察中心。我国现已成为WHO国际药品监测合作中心的成员国。

1．监测报告制度　大多数国家均为自愿报告制度。除医院为基础的自愿报告系统外，还有根据特定的目的计划和实施的医院集中监察、住院患者ADRs的集中监察、特定患者组ADRs的集中监测等组织形式。

2．监测的特点　①所需经费较少，方法较简便易行；②包括的空间范围较大、医院和人口数多，还可包括各类特殊人群，如特定患者；③可反映各种药品上市后的各种疑似不良反应，信息量大，信息反映较快；④报告的质量和数量受多种因素影响，漏报、错报较多，难以反映药品不良反应发生率等重要信息。但医院集中监测、特定患者ADRs监测等专门监测则可提供发生率资料。

此外，药厂也都收集并积累其自身产品及其相关资料，包括产品上市前研究、生产销售、不良反应及其疗效等各项资料。药商拥有药品购进、库存和销售的登记、统计、报表等资料，有时可为药物流行病学研究之用。

医院的病案，处方统计分析，不良反应登记统计，药房的登记统计资料，医院、地区及监测中心拥有的各种计算机数据库资料等，更是药物流行病学的宝贵数据来源。

上市后药物监测的目的是广泛收集大人群中非预期的不良反应及其发生率和严重程度，以补充上市前资料的不足，提高用药的安全性。这就要求临床医师和药师对任何一个新的诊断，非预期的病情恶化或既往疾病的改善，都应弄清是否与药物使用有关，对治疗前并不存在的任何突发的和主诉症状，也应加以详细记录和分析，对可疑或肯定的ADR及时上报。

3．监测方法

（1）自愿报告系统（spontaneous reporting system；SRS）：自愿报告系统又称黄卡制度（yellow card system），早在20世纪60年代初期就用于ADR监测，因英国的报告卡为黄色而得此名。这是一种自愿而有组织的报告制度，医务人员或药厂如果怀疑某种药物与服药者的某种不良事件有关，就应当填写ADR报告卡片，并向上级主管部门报告。监测中心通过收集大量分散的不良反应病例报告，经整理、分析因果关系评定后储存起来，并将不良反应信息及时反馈给各监测报告单位以保障用药安全。目前，WHO国际药物监测合作中心的成员国大多采用这种方法。

自愿报告制度有两种类型，一种是所报告的事件中限于医师（或观察者）认为可疑的ADR；另一种是指报告所有的医学事件。自愿报告制度收集的数据有如下优点：①可以快速进行追踪；②费用低；③覆盖范围广，理论上包括了暴露于药物的整个人群、所有药物、所有类型的不良反应、包括所有医师；④研究工作的持续时间没有限制；⑤不影响医师的处方习惯或日常临床工作。但是值得注意的是药物不良反应监测的自愿报告制度存在一些缺陷：①不能证明因果关系；②不能对不良反应事件进行完整评价；③得不到ADR发生率；④漏报现象严重，存在报告偏倚等。据估计，只有不到10%的严重ADR和2%～4%的一般ADR报告发给英国自发报告系统。美国食品药物管理局直接收到的可疑严重ADR报告更是少于1%。

（2）义务性监测（mandatory or compulsory monitoring）：1975年瑞典在自愿报告制度的基础上发展成义务性监测报告制度，要求医师报告所发生的每一例不良反应，从而使报告率大为提高。

（3）重点医院监测（intensive hospital monitoring）：重点医院监测系指定有条件的医院，报告不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。著名的波士顿协作药物监测计划（Boston Collaborative Drug Surveillance Program，BCDSP）就是采用这种监测方法。该方法的目的有四个：提供医院药物使用的模式；获得医院中急性ADR的发生情况，并确定某些人群亚组是否更容易发生不良反应；获得住院患者发生某些严重的威胁生命事件的频率及其与药物的关系；确定住院前用药与引起住院的疾病或不良事件直接的关联。具体做法是监测者，通常是护士在患者入院时收集常规的人口学、社会和医疗信息，入院后短时间内尽快使用标准问卷调查患者入院前的详细用药史，然后参加查房和讨论，收集任何由医师提到的可能与药物使用有关的事件。是否是ADR则由医师或临床药师独立判断。这种方法覆盖面虽然较小，但针对性和准确性较高，能反映一定范围内某些药品的不良反应发生率和药物利用的模式。主要缺点是花费较高，多用于临床常用药物，而对目前关心的一些重点药物，尤其是新药的问题无法提供即时回答。但使用医院里资料要注意选择偏倚，以及诊疗水平、护理质量及医疗费用等方面的影响。

（4）重点药物监测（intensive medicines monitoring）：重点药物监测主要是对一部分新药进行上市后监测，以便及时发现一些未知或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统。哪些药物需要重点监测，往往根据该药物是否为新药，其相关药品是否有严重不良反应，并估计该药是否会被广泛应用，最后由药物不良反应专家咨询委员会决定。

（5）速报制度（expedited reporting）：许多国家要求制药企业对其产品有关的药品不良反应做出“迅速报告”。如美国、法国等欧共体成员国和日本均要求，上市后的药品如发生严重ADR，要在15个日历日之内向药品安全性监测机构报告，如属于临床试验之中的药品发生ADR，要在7个日历日之内报告。我国规定最迟为15个工作日之内上报。

图10-2　ADR监测机构及监测网

我国ADR监测从1988年开始进行试点，并于1989年成立国家药品不良反应监测中心。1998年3月我国正式加入WHO国际药品监测合作计划并开始履行其成员国义务。到目前为止，我国绝大部分省、自治区、直辖市陆续成立了本地区的药品不良反应监测中心，监测机构和监测网的工作模式见图10-2。随着《药品不良反应监测管理办法》的出台，药品不良反应报告制度也纳入了法制轨道。但由于我国起步晚，人们对ADR的报告意识还不强，ADR的漏报率很高。而且我国目前的ADR监测只收集病例资料，没有人群数据，还难以准确估计有关药品的ADR发生率和相关信息。在这种情况下，一方面应加强对医疗卫生部门、药品生产企业和经营部门的宣传教育和管理，提高ADR的报告率；另一方面应注意抓一些重要选题，充分利用我国人口众多，用药人群基数大的优势，采用重点医院监测和重点药物监测，争取短时间内完成任务。另外，十分有必要建立健全医院的病历和处方登记报告系统，并与ADR监测资料链接，获得真实可靠的ADR发生率。

（四）其他资料

药物流行病学资料还包括一些常规资料：

1．人口资料　人口资料可以通过人口普查、抽查及户籍管理获得，它在药物流行病学研究中常用于：①计算相对数，如某地区人口中用某类药的百分比等；②在比较地区间药物流行病学结果时用于标准化；③用于研究影响药物使用或选用的因素，例如研究人口资料中年龄、性别等对某类药物使用的影响。

2．死亡资料　利用死亡率的变化和药物的使用或销售变化进行研究是药物流行病学研究常用的方法，它往往可以发现进行下一步药物流行病学研究的重要线索。例如，Inman和Adelstein发现1961～1966年0～14岁儿童哮喘死亡率的明显增高与一种气雾剂销量的增加相平行，这就提示了该气雾剂可能是哮喘死亡率增加的原因，于是可以进一步研究和采取措施。

3．疾病资料　疾病资料可以通过卫生机构获得，发表的文献也是获取途径之一。疾病资料在药物流行病学中的重要性主要表现在以下几方面：①可以为进一步的药物流行病学研究提供线索；②是评价药效的重要指标；③在判断药物与不良反应因果关系中起重要作用，如“反应停事件”；④收集与药物有关的疾病资料本身就是药物流行病学研究的重要内容，如药物不良反应自发报告制度，等等。

4．有关机构收集的资料　这部分资料包括那些从事医疗和药物管理以及学术研究机构的资料，如国家医药管理局、中医药管理局、海关、卫生部药物滥用监察中心等机构的资料。