心境稳定药应用的问题

所谓心境稳定药是这么一类药物：第一，具有治疗的双级性，即可以治疗躁狂也可以治疗抑郁，所以它常用于双相心境障碍；第二是时相的阻断性，主要表现在它在治疗双相障碍时的抑郁发作时不向躁狂转化，治疗躁狂时相时不向抑郁转化，而且还可以治疗快速循环；第三是疾病的预防性，主要表现在用了心境稳定药之后，疾病的复发、复燃大大降低，符合这样的药物就称为心境稳定药，它主要包括碳酸锂和有关的抗痉挛药物，如丙戊酸钠和奥卡西平。

心境稳定药是躁狂发作或轻躁狂的基础用药，显然体现了其重要的意义，因为现在的治疗还要着眼于在治疗过程中是否转向抑郁以及将来预防各种类型发作的问题。在大多数情况下，需要心境稳定药与抗精神病药物之间的联合，这在急性期的治疗很为常见。往往只有轻躁狂可以单一使用心境稳定药得以控制。

Smit（等（2007）在双相障碍杂志发表了1篇关于某些非典型抗精神病药物和心境稳定药治疗双相障碍的系统评价。这些收录的文章都是双盲随机的对照研究。总共有14项符合标准的研究纳入分析，涉及病例2　526例。结果显示，安慰剂与碳酸锂、拉莫三嗪、奥氮平、丙戊酸钠都有非常显著性的差异，碳酸锂危险比（Hazard ratios，HR）是0.68，95%CI＝0.53～0.86），拉莫三嗪的HR是0.68（95%CI＝0.55～0.85），丙戊酸钠相比HR是0.82（95%CI＝0.57～1.20），与奥氮平相比（RR）是0.58（95%CI＝0.49～0.69）。碳酸锂和奥氮平相比可减少躁狂复发（HR＝0.53；95%CI＝0.35～0.79，而RR＝0.37；95%CI＝0.24～0.57）；拉莫三嗪和丙戊酸钠可以非常显著减少抑郁的复发（HR＝0.65；95%CI＝0.46～0.91，RR＝0.40；95%CI＝0.20～0.82）；碳酸锂比拉莫三嗪可以更显著减少躁狂的复发（HR＝0.56；95%CI＝0.34～0.92）；奥氮平比碳酸锂更可以减少躁狂的复发（RR＝1.69；95%CI＝1.12～2.55）。碳酸锂比丙戊酸钠有更高的脱落率（RR＝1.81；95%CI＝1.08～3.03），同样与拉莫三嗪相比差异更大（RR＝2.20；95% CI＝1.31～3.70）。

（一）碳酸锂

这是经典的心境稳定药，是治疗躁狂症的经典药物，但是由于存在某些不良反应，它的使用逐渐受到限制。然而经典总归是经典，这么多年来的经验告诉我们，它依然是一个治疗躁狂症，包括双相在内的疾病的有效药物，在急性期的治疗如此，在维持治疗过程中也是这样。

由于心境障碍的复发几率很高，维持治疗几乎不可缺少，作为主要治疗药物之一的碳酸锂在维持治疗中的效果就倍受关注。有研究发现，碳酸锂可以减少自杀的危险程度，所以有理由认为它可能对任何形式的双相发作都具有良好的作用，甚至是关键作用。所以多年来碳酸锂一直被用于双相障碍的治疗和预防，没有能进一步地扩展到单相障碍，但是越来越多的研究证明，这种扩展的必要性。由于用碳酸锂治疗的病人自杀率很低，因此有人又称碳酸锂为抗自杀作用（anti-suicidal effect）药物。如果真是如此，那就应该在所有的精神障碍患者中广泛应用来预防自杀，但事实上并没有这样的先例，所以我们要先做客观的评价。Burgess等（2001）在Cochrane图书馆发表了关于碳酸锂在心境障碍的维持治疗中的文章。其目的有以下几个方面①观察碳酸锂在维持心境障碍的过程中的疗效和预防复发的效果；②检验碳酸锂在这样的过程中对健康和社会功能的影响，也就是说看其不良反应如何；③观察碳酸锂是否真的具有预防自杀或抗自杀作用以及降低自伤的可能性。入组的文献标准是碳酸锂与安慰剂随机对照研究，观察的是维持治疗以及预防作用。在这些研究中涉及到各个年龄段的男女心境障碍的病人经过严格的筛选，仅有9项研究纳入研究，涉及病人825例，都是随机研究。结果发现碳酸锂在预防所有心境障碍以及双相障碍复发方面非常优于安慰剂，而且特别是在预防双相障碍的复发方面效果更一致，效果更突出（OR＝0.29；95%CI　0.09～0.93），几乎所有的研究都是阳性的结果。在安全性方面，仅很少数的研究提示对健康或社会功能有可能的影响，甚至有不少研究还提示碳酸锂对社会功能有良好的作用，绝少有死亡和自杀，而且没有致命性自杀行为的出现，这充分提示碳酸锂的抗自杀作用。这个系统评价说明碳酸锂在双相障碍的预防维持治疗过程中是可靠的，但是对单相障碍还需要更多证据的支持。但是这仅仅是针对安慰剂而言，没有与其他的药物相比，如抗痉挛药物等。显然也需要比较与其他药物之间的这种差异。

（二）丙戊酸盐

在临床上发现，丙戊酸盐的抗躁狂作用似乎更快一些，所以在临床上应用逐渐增多，它事实上也是被认为是一种心境稳定药，并且有逐渐领先使用的倾向，所以需要评价它的有效率、痊愈率以及可接受性。因为它似乎越来越有取代碳酸锂的倾向，Maritchie等（2003）的研究目的就是客观评价丙戊酸盐。选择的标准是丙戊酸盐与安慰剂或其他心境稳定药、其他非典型抗精神病药物在治疗双相障碍之间的随机对照研究，有3项研究是比较丙戊酸盐和安慰剂，涉及病例316人，有3项研究是比较丙戊酸盐和碳酸锂，涉及病例158人，有2项研究是比较丙戊酸盐和奥氮平，涉及病例363人，有1项研究是比较丙戊酸盐和氟哌啶醇，涉及病例36人，有2项研究是比较丙戊酸盐和卡马西平，涉及病例59人，可接受性用脱落率来表示。主要结果如下：丙戊酸盐比安慰剂在治疗躁狂方面显著有效（RRR＝38%；RR＝0.62；95%CI　0.51～0.77），但丙戊酸盐与碳酸锂则没有显著差异（RRI＝5%；RR＝1.05；95%CI　0.74～1.50），与卡马西平也没有显著差异（RRR＝34%；RR＝0.66；95%CI　0.38～1.16），但是丙戊酸盐却逊色于奥氮平（RRI＝25%；RR＝1.25，95%CI　1.01～1.54）；在YMRS减分方面平均少2.8（95%CI　0.83～4.79）。在几乎所有的研究中可接受性基本相同，但是丙戊酸盐却逊色于奥氮平的不良反应有显著差异，主要是奥氮平有明显的镇静和体重增加。从以上的结论来看，结论的一致性比较好，丙戊酸盐被建议用于急性躁狂的治疗，其证据可靠，证据的等级也比较高，不如奥氮平之处是后者有明显的镇静和体重增加。当然两者之间的联合也是更有可能。

如果说丙戊酸盐在急性期治疗是快速有效的，那么在维持治疗期间的效果同样需要有正确的评价。虽然碳酸锂在双相障碍的预防维持中效果良好，但是现在丙戊酸盐应用越来越多，特别是在美国。所以就需要来评价丙戊酸盐在双相障碍的维持治疗过程中的有效性和可接受性。不仅要比较它与安慰剂之间的差异，还要比较与其他心境稳定药和其他抗精神病药物的差异，特别是急性期治疗过后的巩固和维持期的症状有效性、复发率、不良反应以及对健康和社会功能的影响。Maritchie等（2001）进行了这方面的研究。选择的标准是丙戊酸盐与安慰剂、其他心境稳定药或其他抗精神病药物在维持巩固治疗的随机对照比较。主要的评价指标有：①丙戊酸盐的治疗预防作用或者是降低双相障碍的复发作用，包括对快速循环的这种作用；②丙戊酸盐对病人的可接受性；③不良反应的发生率；④丙戊酸盐治疗过程中的生存率。预后包括复发与反复发作，不同的亚组也可以分开分析。主要结论有以下几个方面：12个研究中涉及到病例372人，其中1项与碳酸锂、安慰剂比较。在这个分析中，服用丙戊酸盐的病人因为心境障碍事件发生而脱落少于安慰剂（RRR　37%；RR　0.63；95%CI　0.44～0.90），但这种差异在丙戊酸盐与碳酸锂之间没有发生（RRR　22%；RR　0.78；95%CI　0.52～1.17），在快速循环的亚组分析中信息不太可靠。与安慰剂相比，丙戊酸盐的病人更容易出现震颤（RRI 223%；RR　3.23；95%CI　1.85～5.62），体重增加（RRI　187%；RR　2.87；95%CI 1.34～6.17），脱发（RRI　143%；RR　2.43；95%CI　1.05～5.65）。与碳酸锂相比，服丙戊酸盐的病人有更多的镇静（RRI　58%；RR　1.58；95%CI　1.08～2.32）、感染（RRI　107%；RR　2.07；95%CI　1.16～3.68），但口渴更少（RRR　62%；RR　0.38；95%CI　0.18～0.81），多尿更少（RRR　57%；RR　0.43；95%CI　0.22～0.82）。这个研究结论不是太具有一定的指向性，从目前的证据看，临床医生希望在应用丙戊酸盐之前应用碳酸锂，但是还需要根据病情、亚型、年龄来选择药物。