伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多

克隆性免疫球蛋白增多是浆细胞病的临床特征之一，也是诊断多发性骨髓瘤等浆细胞疾病的重要线索。但由于机体免疫细胞受各种外界或内在因素刺激后，均可通过激活B淋巴细胞的增殖、分化促进浆细胞合成、分泌丙种球蛋白，导致血液中丙种球蛋白增高。临床实践中，一旦通过免疫球蛋白定量分析、血清蛋白电泳等检查结果确定患者为单克隆免疫球蛋白增多后，除了考虑多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症、重链病等浆细胞疾病以外，还应重点与淀粉样变性、恶性淋巴组织增殖性疾病、血液系统以外的实体肿瘤、MGUS、感染性疾病、自身免疫性疾病、肝胆疾病以及皮肤病等非浆细胞疾病相鉴别。

一、淀粉样变性

淀粉样变性是一组由不同病因所导致的血浆中各种可溶性蛋白以不溶性纤维形式沉积在细胞外的疾病。这类疾病可以影响全身多个系统，它可以表现为全身性的，也可以表现为局部的；可以是先天的，也可以是后天获得的。目前研究认为，淀粉样变性沉淀物质是由25种以上的蛋白以及更多的变异体产生的。尽管这些蛋白质存在异质性，但所有的淀粉样沉淀物质其形态学超微结构和组织化学特点非常相似。它们具有共同的核心结构，系与淀粉样物质长轴垂直的反平行β折叠层片样结构。这种空间组织形式决定了它与刚果红染料的高度亲和力。偏光镜下，被刚果红染色的淀粉样沉淀物质出现苹果绿色双折射线，这便是淀粉样变性的病理学诊断依据。在各类淀粉样变性中原发性淀粉样变性是分别由于免疫球蛋白重链（AH）或轻链（AL）在组织细胞中沉积所致。而多发性骨髓瘤患者由于其血清中存在大量单克隆的异常免疫球蛋白，因而病程中也可发生淀粉样变性。因此，在临床实践中，一旦组织活检确诊了淀粉样变性，须进一步通过免疫病理的手段明确淀粉样物质是否为免疫球蛋白的重链或轻链，如果是则可明确该患者为原发性淀粉样变性。对于这类患者首先应行多发性骨髓瘤相关的检查。如排除了多发性骨髓瘤的诊断，则应考虑其他引起血清免疫球蛋白增高的疾病。

二、淋巴组织恶性增殖性疾病

早在1957年，Azar等就报道恶性淋巴瘤及淋巴细胞性白血病患者出现骨髓瘤样血清蛋白。1960年Kyle等也报道了6例淋巴瘤患者其血清蛋白电泳结果与多发性骨髓瘤相同。美国Mayo Clinic统计其自1956-1978年430例血清有单克隆免疫球蛋白增高的患者资料，结果MGUS占56%，华氏巨球蛋白血症占17%，恶性淋巴瘤占7%，慢性淋巴细胞白血病占5%，原发性淀粉样变性占1%，淋巴增殖性疾病占14%。在100例伴血清或尿液M蛋白的慢性淋巴细胞白血病中，IgM占28%，IgG占51%。M蛋白为IgM或IgG对慢性淋巴细胞白血病患者的预后无明显影响。由此可见，单克隆免疫球蛋白增高在恶性淋巴组织增殖性疾病患者中并不少见。至于与多发性骨髓瘤的鉴别并不困难，一般可从以下几方面进行。①淋巴结肿大及其病理活检：骨髓瘤患者多无明显的淋巴结肿大，而多发的进行性增大的淋巴结是恶性淋巴组织增殖性疾病的最为常见的临床表现，淋巴结活检可为两者的鉴别诊断提供直接依据。而骨髓瘤极少累及淋巴结，即使少数骨髓瘤患者出现淋巴结肿大，其免疫病理的检查结果应呈典型的浆细胞特征（CD38＋，CD56＋，CD138＋，CD19-）。②骨髓细胞形态学：骨髓穿刺涂片中异常细胞的形态学特征也可以为两者的鉴别提供有力的帮助，骨髓瘤时浆细胞成堆（≥5个）或成片分布、出现原始浆细胞、胞核明显畸形（瘤状突起、哑铃状核、大小悬殊的双核、胞核扭曲折叠等）、核仁增大的多核、巨大核仁等。而恶性淋巴组织增殖性疾病累及骨髓时，其细胞多为成熟的小淋巴细胞，部分细胞胞质较丰富，可见浆细胞样分化。即使是浆细胞样分化的细胞其胞核、核仁的形态并无明显畸形。③流式细胞分析：恶性淋巴组织增殖性疾病患者骨髓或外周血淋巴细胞流式分析时可见CD5＋、CD23＋，以及低表达CD20、CD79等；而骨髓瘤浆细胞为CD38＋，CD56＋，CD138＋，CD19-。④骨骼破坏：全身扁平骨弥漫性骨质疏松与多发性虫凿样溶骨性骨质损害是骨髓瘤的常见临床表现，而恶性淋巴组织增殖性疾病患者极少引起扁平骨的骨质破坏。

三、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）

意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）的诊断必须在确认血清中有单克隆免疫球蛋白存在的同时，符合下述全部4项条件：①骨髓中浆细胞＜10%；②M蛋白IgG＜35g／L；IgA＜20g／L；③无骨质破坏；④无感染或其他症状。MGUS多见于老年人，发病率随年龄增长而增高，M蛋白水平升高有限且不伴有任何相关临床症状，也不需治疗。由于多发性骨髓瘤中冒烟型骨髓瘤无溶骨性病变，也无骨髓瘤相关的症状，因此，临床上MGUS主要应与冒烟型骨髓瘤相鉴别。根据WHO诊断标准，冒烟型骨髓瘤的血清M蛋白水平须达到诊断骨髓瘤水平，且骨髓中浆细胞比例达到10%～30%。因而，两者的鉴别诊断并不困难。由于约1／4的患者在数年或更长时间内可发展为多发性骨髓瘤，因此，MGUS患者应在门诊长期随访。

四、感染性疾病

细菌、病毒、原虫等多种病原体感染后均可引起免疫球蛋白升高，如临床上较为常见的伤寒、结核病、慢性肾盂肾炎、肾脓肿、麻风病、骨髓炎、败血症、支气管肺炎、心包炎、传染性单核细胞增多症、各型病毒性肝炎等。而在成年人以各类病毒感染和慢性细菌性感染较多见；在儿童则以急性细菌感染如败血症、急性淋巴结炎和支气管肺炎等多见。继发于感染性疾病的免疫球蛋白增高，多表现为多克隆球蛋白增高，但也有少数患者因反复、慢性感染后可以表现为IgG、IgA、IgM的单克隆增高。而骨髓瘤患者因正常免疫球蛋白下降、血液黏滞度升高，在其病程中也可出现反复感染，因此，两者的鉴别诊断就显得尤为重要。可从下述几方面考虑。①病史资料：感染性疾病合并单克隆球蛋白增高者，常在疾病的早期表现为多克隆球蛋白增高，随感染性疾病迁延不愈或反复发作，而逐渐演变为单克隆球蛋白增高。而骨髓瘤患者就诊时即为单克隆球蛋白增高。②骨髓细胞形态学检查：感染性疾病合并单克隆球蛋白增高时骨髓中浆细胞比例和形态学特征符合反应性浆细胞增高的表现，即比例可升高，但一般低于30%，可见浆细胞岛，浆细胞形态无明显异形。而骨髓瘤时浆细胞比例多高于30%，无浆细胞岛，浆细胞异形性明显。③骨骼疼痛与溶骨性损害：腰背痛及全身扁平骨的多发性溶骨性骨质破坏是骨髓瘤的常见临床表现与影像学特征。感染性疾病合并单克隆球蛋白增高时无溶骨性损害，此为两者的重要鉴别依据。④疗效与转归：感染性疾病引起的单克隆免疫球蛋白增高的治疗，主要是针对病因或原发疾病的治疗，引起免疫球蛋白增高的病因或原发疾病如能治愈，增高的免疫球蛋白也会随之逐渐下降，直至完全消失。其预后完全取决于原发疾病的轻重，好转与否取决于原发疾病的治疗效果。一般在原发疾病得到缓解或根治后，骨髓中增多的浆细胞也可恢复正常。骨髓瘤如合并反复感染时，即使给予积极的抗感染治疗后，感染得到有效控制，但如不给予针对性的联合化疗，随访期间会发现单克隆免疫球蛋白呈逐渐升高的趋势。综合上述四个要点考虑，感染性疾病引起的单克隆免疫球蛋白增高与多发性骨髓瘤的鉴别诊断应并不十分困难。

五、自身免疫性疾病

自身免疫性疾病多由于机体淋巴细胞丧失了对自身组织抗原的耐受性，以至于淋巴细胞对自身组织出现免疫反应并导致组织损伤而引起的一类疾病。其发病机制是由于T淋巴细胞的活化分泌大量的致炎症性细胞因子，同时激活的B淋巴细胞可产生大量的自身抗体，一起造成组织的损伤破坏。需要与多发性骨髓瘤加以鉴别的方面主要包括以下几种。

1．骨髓中浆细胞增多　因自身免疫性疾病从本质上仍为一种炎症性疾病，其所导致的浆细胞增多应属于反应性。其鉴别要点可参考反应性浆细胞增多症与多发性骨髓瘤的鉴别诊断的有关章节。

2．高球蛋白血症及单克隆免疫球蛋白增多自身免疫性疾病时激活的B淋巴细胞分化为浆细胞产生的大量自身抗体多为多克隆性，此时免疫球蛋白定量虽然多表现为IgG的显著增高，但血清蛋白电泳和血清免疫固定电泳均提示增高的IgG为多克隆性，因此与多发性骨髓瘤的鉴别并不难。少数患者由于病情反复，病程较长，其血清中也可出现单克隆的免疫球蛋白增多，此时鉴别应从以下几个方面考虑。①原发病的病史：自身免疫性疾病的病人既往多有反复的皮疹、关节痛、发热等病史。发热多为低热，即使有高热时也不伴有中毒症状，其病情往往反复，病史较长。而骨髓瘤无皮疹，骨髓瘤疾病本身引起发热并不多见，发热多系自身抵抗力低下继发各类感染所致；因而发热伴有典型的中毒症状出现。②疼痛的部位：自身免疫性疾病患者疼痛多以各大小关节为主，而多发性骨髓瘤患者的骨痛多位于腰背脊柱、骨盆、胸部肋骨等承重或扁平骨处。③自身抗体，自身免疫性疾病患者的血清中多可有各种自身抗体，如类风湿因子、抗核抗体等。各类自身抗体的阳性是各种自身免疫性疾病的诊断与分类依据。而骨髓瘤患者多无阳性的自身抗体出现。④X线影像学特征，自身免疫性疾病患者的骨骼损害多集中在关节周围，早期表现为关节周围的软组织肿胀、局限性骨质疏松、关节间隙狭窄和关节附近的骨质侵蚀；晚期可出现关节脱位、畸形和强直。而多发性骨髓瘤患者，其骨骼损害的部位多位于承重的脊柱和造血组织较为丰富的颅骨、骨盆、肋骨等扁平骨，早期以广泛的骨质疏松为主，特征性表现为圆形、边缘清楚如虫凿样的多个大小不等的溶骨性损害；晚期可发生病理性骨折，其中以脊柱的压缩性骨折最为常见。

六、肝胆疾病

肝胆疾病如门脉性肝硬化、胆囊炎、胆石症等，均可引起免疫球蛋白增高。而自身免疫性肝炎是一种杂合性病变，临床证候包罗甚广。在肝胆疾病引起的免疫球蛋白增高中，以病毒性肝炎（乙型和丙型）、自身免疫性肝脏疾病和肝癌较为多见。自身免疫性肝炎最典型表现是血清丙种球蛋白（特别是IgG）明显增高，并能检出作用于非器官特异性细胞组分的自体抗体，这是该病诊断的基础。有研究发现，病毒性肝炎急性期，可以出现不同程度IgM、IgG、IgA的升高，其中以IgM最为多见，可能是因为IgM是机体接触抗原后最早产生的抗体。肝硬化、慢性肝炎时，可以出现免疫球蛋白的多克隆性增高，与病毒抗原的持续刺激，也与抑制性T细胞功能缺陷有关，T细胞功能缺陷使其免疫监护作用降低，B淋巴细胞功能则反而增强，形成抗体增多。多数研究者认为，免疫球蛋白的含量在慢性肝炎及肝硬化等肝脏疾病中可以作为观察病情变化的有效指标。肝胆疾病伴单克隆球蛋白增高与多发性骨髓瘤的鉴别诊断可从以下几方面考虑。①病史与临床表现：肝胆疾病伴单克隆球蛋白增高者多有长期肝炎、反复胆道感染疾病史，而骨髓瘤患者多无此病史。②实验室检查：肝胆疾病伴单克隆球蛋白增高者其肝功能均有明显异常，免疫性肝病者可在血中监测到自身抗体。而骨髓瘤患者肝功能大多正常，血中各类自身抗体均阴性。③骨髓细胞形态学检查：肝胆疾病伴单克隆球蛋白增高时骨髓中浆细胞比例和形态学特征应属于反应性浆细胞增高的表现。即比例可升高，但一般低于30%，可见浆细胞岛，浆细胞形态无明显异形。而骨髓瘤时浆细胞比例多高于30%，无浆细胞岛，浆细胞异形性明显。④影像学检查结果：全身扁平骨的多发性溶骨性骨质破坏是骨髓瘤的常见影像学特征，而肝胆疾病伴单克隆球蛋白增高时无溶骨性损害，此为两者的重要鉴别依据。⑤随访与转归：肝胆疾病伴单克隆球蛋白增高时的治疗主要是针对其原发肝胆疾病，预后也取决于原发病的疗效。其伴随的单克隆免疫球蛋白增多本身不需要特殊处理。而骨髓瘤的主要治疗应为各类联合化疗，如无针对骨髓瘤的治疗，其骨痛、溶骨性骨质破坏必进行性加重，血清单克隆球蛋白量也呈逐渐增高趋势。

七、皮肤病

皮肤病伴单克隆免疫球蛋白增多在临床并不少见，按两者的相互关系可大致分为以下2种类型。①浆细胞病或M蛋白导致皮肤病：增生的恶性浆细胞侵袭皮肤，或是由于M蛋白在皮肤沉积。由增多的单克隆免疫球蛋白所导致的许多皮肤症状或病变，但这些皮肤症状或病变并非单克隆免疫球蛋白增高的患者所特有。例如，由于M蛋白增高，正常的免疫球蛋白下降导致皮肤感染性疾病；因血液黏滞度增高引起皮肤瘀点、瘀斑，皮肤瘙痒；因进行性的肾功能损害引起的皮肤病变。因此，这一类病人均有明确的浆细胞疾病的背景，皮肤病变只是浆细胞病的临床表现之一。②皮肤病与单克隆免疫球蛋白增多症密切相关，但皮肤病并不是由于恶性浆细胞浸润皮肤或浆细胞所分泌的球蛋白沉积在皮肤所致。皮肤病的发生机制并不十分明确。在临床上需要与多发性骨髓瘤相鉴别的显然是后者。而在临床上此类皮肤疾病中较为常见的疾病包括以下几种。

1．黏液性水肿苔藓　又名丘疹性黏蛋白症或硬化性黏液水肿，是一种以皮肤内成纤维细胞增生，酸性黏多糖过多沉积和胶原破碎为特征的少见病。研究证实患者血清可促进正常人皮肤成纤维细胞增生和DNA合成。提示患者血清中有一种因子可刺激成纤维细胞增生并产生大量黏蛋白，沉积于皮肤而发病。此病好发于成年人，无性别差异。病程较长，可持续进展，其原发损害均为多发性圆顶或平顶的丘疹，直径2～4mm，有蜡样光泽。丘疹可融合成斑块或呈线性排列。偶尔可见到风团样、结节样或环状损害。好发于手背、面部、肘部及四肢伸侧。不侵犯黏膜。在眉间及前额，融合的皮损造成明显的皱纹，状如“狮面”，可有瘙痒。甲状腺功能检查均正常。90%的病例有异常球蛋白，通常为λ型IgG。骨髓检查可正常，也可有浆细胞增多。皮肤病理可见灶性或弥漫性酸性黏多糖沉积于毛细血管和网状真皮，散在分布的成纤维细胞以及毛细血管真皮内血管周围的轻微慢性炎性细胞浸润。疾病晚期可见真皮变厚、纤维化以及成纤维细胞数量的增加。Dinneen和Dicken报道26例患者，其中23例有M蛋白，而18／23例为IgGλ型。随访发现有5例最终转化为恶性血液病。其中急性白血病2例，非霍奇金淋巴瘤1例，多发性骨髓瘤2例。推测急性白血病的发病可能与病程中应用美法仑有关。

2．硬肿病　是一种以突然发生弥漫性对称性皮肤发硬为特征的少见病。多发生于感染性疾病（包括咽炎、脓疱疮、蜂窝织炎、麻疹、腮腺炎等）之后，其中50%以上系链球菌属感染。大多数患者在感染性疾病后数天至6周内开始于颈后及肩部进行性对称性弥漫性皮肤发硬，很快扩展到面部、颈前、头皮、胸背及上臂。也可累及腹壁、臀部等处。皮肤呈实质性非凹陷性发硬，正常皮纹消失，呈皮色、棕黄色或苍白色，表面呈蜡样光泽，与正常皮肤分界不清。局部感觉如常，无萎缩、发炎、色素改变及毛发脱落等现象。皮肤病理显示表皮正常，真皮较正常增厚约3倍。胶原束增厚并被透明腔隙所分离。腔隙内有非硫酸盐性黏多糖沉积。血管周围轻度浸润，皮肤附属器官多不萎缩。患者多在发病后3～6个月自行好转，多数在2年内完全消退。有文献将硬肿病分为3型，Ⅰ型为急性呼吸道感染后型；Ⅱ型为重症糖尿病相关型；Ⅲ型A无其他相关疾病；Ⅲ型B伴单克隆球蛋白病。Ⅲ型B的患者与本病的其他亚型相比更为年轻，女性较多。有些病人在许多年以后转化为多发性骨髓瘤。M蛋白多为IgGκ型，Hodak等总结了文献报道的17例病例，其中12例为IgG型，而10／12例为IgGκ型。Rimon等收集1963-1986年文献中Ⅱ型患者52例，13（25%）例有浆细胞的异常增生。

3．扁平黄瘤　黄瘤病是由于含脂质的组织细胞和巨噬细胞局限性聚集于真皮或肌腱等处形成的黄色、橘黄色或棕红色的丘疹、结节或斑块。常伴有血脂质和其他系统的异常而出现一系列临床症状。一般分为高脂蛋白血症性黄瘤（原发性或继发性）及非高脂蛋白血症性黄瘤两大类。扁平黄瘤的皮损特点为圆形或椭圆形、扁平柔软、淡黄色或橘黄色斑或略隆起的斑块，直径1～5cm。好发于眼睑、颈、躯干、肘窝等处，黏膜不受累。扁平黄瘤又可分为2型：Ⅰ型患者血脂水平升高，有家族性高脂血症或胆汁性肝硬化病史；Ⅱ型患者的血脂水平正常或轻度升高，无任何家族史。Ⅱ型扁平黄瘤的部分患者可伴有单克隆免疫球蛋白增高、多发性骨髓瘤、以及淋巴增殖性疾病如：淋巴瘤、Castleman病。1966年，Lynch和Winkelmann报道2例伴恶性淋巴增殖性疾病的扁平黄瘤患者，其血脂正常。复习当时文献中20例血脂正常的扁平黄瘤患者，8例伴发于多发性骨髓瘤，另有3例合并有其他恶性淋巴增殖性疾病。此后文献中报道血脂正常的扁平黄瘤伴多发性骨髓瘤或单克隆免疫球蛋白增高症的病例就逐渐增多。大多数病例中M蛋白为IgG型。尽管目前对于M蛋白在扁平黄瘤发病中的作用尚不明确，但在临床上所有血脂正常的扁平黄瘤患者有必要行蛋白电泳、免疫球蛋白定量、免疫固定电泳等M蛋白筛选检查。

4．施尼茨勒（Schnitzler）综合征　本病的特征是慢性无瘙痒的荨麻疹、骨痛、单克隆IgM异常，无华氏巨球蛋白血症的临床特征。多见于中老年人，无性别差异。主要表现为慢性非瘙痒性荨麻疹，风团多发生于躯干和四肢，面部很少累及。可伴不明原因的发热、淋巴结肿大、关节痛或致残性骨痛、骨质增生。皮肤病理表现为真皮浅层或中层小血管周围淋巴细胞或中性粒细胞浸润，50%的病例可伴白细胞破碎或纤维蛋白样坏死。实验室检查大多有血沉加快、白细胞总数增多且主要为中性粒细胞增多。免疫球蛋白IgM升高，而IgG、IgA正常，免疫固定电泳显示增高的IgM呈克隆性，且多为κ型，一组13例患者中11例为IgMκ型。约50%患者因血清中IgM蛋白量太低，因而常规的血清蛋白电泳无法检测到单克隆的IgM蛋白。浅表淋巴结活检、骨髓穿刺涂片或骨髓活检均无淋巴增殖性疾病或骨髓增殖性疾病的表现。最近研究认为与IgM相关的抗IL-1a抗体或是M蛋白成分有关的多克隆IgG可延长IL-1a的半衰期，可能是引起该综合征相关症状的原因。由于荨麻疹是临床极为常见的皮肤病，因此，单克隆球蛋白的筛查应仅限于久治无效的慢性荨麻疹患者，特别是临床有骨痛或组织病理学检查提示为中性粒细胞性荨麻疹的患者。

5．坏死性黄色肉芽肿　1980年Kossard和Winkelmann报道8例血清M蛋白阳性的患者出现皮肤多发性炎性溃疡、萎缩性结节和斑块的黄瘤样表现。皮损好发于眼眶周围、肢体曲侧、躯干及下肢，组织学检查可见组织吞噬细胞呈肉芽肿样排列，见巨细胞、泡沫细胞，少量炎性淋巴细胞，偶可见胆固醇结晶。分隔肉芽的组织可见广泛的透明样坏死。含异物的不典型异形巨细胞是本病的特征。此8例患者中6例单克隆免疫球蛋白为IgG，2例患者的骨髓中可查见不典型的浆细胞。文献报道的常见异常的实验室检查包括血沉增高、白细胞及中性粒细胞减少。73%～80%的患者其单克隆免疫球蛋白为IgG型，且IgGκ较 IgGλ更为常见。大多数不伴多发性骨髓瘤的坏死性黄色肉芽肿患者疾病进展缓慢，仅少数最终进展为多发性骨髓瘤。其他可伴发单克隆免疫球蛋白增多症的皮肤病包括：白细胞碎片性血管炎、坏疽性脓皮病、Sweet综合征、持久性隆起性红斑、角层下脓疱病等。

由此可见，皮肤病伴单克隆球蛋白增高与多发性骨髓瘤的关系较为复杂，临床遇见患者有各类皮肤病的临床表现又合并有血清单克隆球蛋白增高时应从以下几方面仔细与多发性骨髓瘤加以鉴别。①皮损特征与分布：各种类型的皮损及其分布特征是皮肤病诊断与分类的重要依据，血液科医生应与皮肤科医生密切协作，对皮损的特征作出正确判断。②皮肤活检病理与免疫病理检查：此项检查是疑难皮肤病确诊的重要辅助手段，免疫病理检查有无异常浆细胞是证实皮肤病变是否由骨髓瘤细胞浸润所致的最直接证据。③骨髓细胞形态学检查：皮肤病伴单克隆球蛋白增高时骨髓中浆细胞比例和形态学特征应多属于反应性浆细胞增高的表现。浆细胞形态无明显异形。而骨髓瘤时浆细胞比例多高于30%，无浆细胞岛，浆细胞异形性明显。④影像学检查结果：全身扁平骨的多发性溶骨性骨质破坏是骨髓瘤的常见影像学特征。而皮肤病伴单克隆球蛋白增高时无溶骨性损害，此为两者最为重要的鉴别依据。

（杨建民）