肺曲霉菌感染是由曲霉菌引起的肺部感染。曲霉属是自然界无处不在的一类真菌，引起人类感染的以烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉和杂色曲霉等较常见。肺曲菌感染临床常见表现有四种类型：变应性支气管肺曲菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、侵袭性肺曲菌病、肺曲菌球和播散型曲菌病。播散型曲菌病是指继发于肺部感染、烧伤、外伤等原发病灶，通过血性播散至肾、心脏、肝脏、骨髓等其他器官。本章节主要介绍肺曲霉菌感染的前三种类型。
一、变应性支气管肺曲菌病（ABPA）
ABPA是机体对存在于支气管分支的曲霉菌抗原发生的免疫反应，引起肺浸润和近端支气管扩张。以烟曲霉（aspergillus fumigatus）最多见，其他如棒曲霉、黄曲霉、构巢曲霉等也可引起。绝大多数ABPA患者有哮喘病史或发生在哮喘基础上，糖皮质激素依赖性哮喘患者中ABPA发病率为7%～14%，ABPA在慢性哮喘患者发生率为1%～2%。因此有专家认为所有慢性哮喘患者、糖皮质激素依赖性哮喘患者都应注意除外ABPA。
（一）发病机制
1．首先烟曲霉孢子被患者吸入，到达中等大小的段支气管的黏痰中，生殖繁殖，发出菌丝，释放抗原。
2．机体被致敏后，发生Ⅰ型和Ⅲ型超敏反应。
（1）Ⅰ型超敏反应临床表现为皮肤试验呈阳性速发型反应，外周血/痰嗜酸性粒细胞增多，血清总IgE和IgE-烟曲霉水平增高和变应性哮喘。
（2）Ⅲ型超敏反应临床表现为烟曲霉血清沉淀素试验阳性，血清IgG-烟曲霉水平增高。
3．烟曲霉菌丝和大量浓缩退化的嗜酸性粒细胞板层形成黏液栓子嵌塞段支气管，引起近端支气管扩张，而远端保持正常（也称为中心性支气管扩张）。
4．烟曲霉抗原和烟曲霉慢性持续刺激产生的IgG-烟曲霉抗体以及烟曲霉分泌的溶蛋白酶等损害因素引起组织损伤、肺浸润。
（二）临床表现
1．长期哮喘，持续喘鸣表现。
2．发作时表现为哮喘加重、发热、全身不适、乏力、食欲减退等。
3．偶尔可咳出棕色或墨绿色胶冻样痰栓，有时为气道铸形。
4．存在中心支气管扩张患者常有不同程度咯血。
5．肺部听诊可闻及捻发音、支气管呼吸音或喘鸣音。
6．疾病晚期可有杵状指、发绀。
（三）辅助检查
1．烟曲霉皮肤速发反应阳性。
2．痰液检查可发现菌丝，嗜酸性粒细胞多见，痰培养烟曲霉菌阳性。
3．外周血嗜酸性粒细胞明显增多，在白细胞分类中常≥8%（但很少＞40%），计数多在（1.0～3.0）×109/L。
4．血清总IgE水平明显增高，一般大于正常值2倍。
5．血清抗烟曲霉特异性IgE和特异性IgG抗体明显增高。血清抗烟曲霉抗体沉淀素试验阳性。
6．胸部影像学检查可出现肺部浸润影，以上叶多见，呈反复性、游走性。痰栓阻塞可引起肺不张，痰栓排出后肺不张即消散。有中心支气管扩张患者可出现特征性“牙膏样”阴影、“指套样”阴影、平行线阴影和环形阴影。
7．肺功能检查多有阻塞性和（或）限制性通气功能障碍，晚期弥散功能也降低。
（四）诊断及鉴别诊断
ABPA诊断标准：①哮喘；②血清总IgE增高（≥1 000ng/ml）；③烟曲霉速发皮肤反应阳性；④血清IgE-烟曲霉和（或）IgG-烟曲霉升高；⑤中心性支气管扩张。满足前4项者诊断为ABPA，满足全部5项条件者可诊断为ABPA-中心性支气管扩张型。
对烟曲霉速发皮肤反应阳性，或肺部有浸润影，或血嗜酸性粒细胞明显增高、或难以良好控制的哮喘患者尤应警惕ABPA的可能。
ABPA应注意与变应性哮喘、外源性过敏性肺泡炎、囊性支气管扩张、肺炎、肺结核、Churg-Strauss综合征、嗜酸性粒细胞性肺炎进行鉴别。
（五）治疗
目前认为ABPA首选糖皮质激素治疗，激素治疗可使大部分患者肺部浸润影消散，痰培养转阴，血清总IgE、IgG-烟曲霉、IgE-烟曲霉下降，一般给予泼尼松0.5mg/（kg·d），顿服，2周左右至肺部浸润影消失，然后改为隔日口服2～3个月。全身应用糖皮质激素应注意定期复查胸片，监测激素不良反应。抗真菌治疗可选用两性霉素B、伊曲康唑。抗真菌治疗可使症状改善，激素用量减少，但不能取代激素的治疗。对中心性支气管扩张可选择外科手术，有咯血者应对症治疗。
二、侵袭性肺曲菌病
侵袭性肺曲菌病多继发于全身或局部免疫力低下的患者，是一种机会性感染。在曲霉菌属中，最常见的导致侵入性疾病的是烟曲霉菌、黄曲霉菌、土曲霉菌和构巢曲霉菌，其中烟曲霉菌最重要。
（一）诊断
1．危险因素 侵袭性肺曲菌病几乎都在免疫抑制和骨髓抑制的患者中发生，其中骨髓抑制是最主要的危险因素。
2．临床表现 类似急性普通细菌肺炎，咳嗽、高热和胸痛是最常见的症状。
3．辅助检查
（1）影像学检查，影像学表现不特异，片状浸润影最常见，病变进展时，可形成空洞。
（2）微生物和组织病理学检查：曲霉菌是上呼吸道的正常菌群，免疫功能正常患者痰培养阳性不一定提示侵袭性肺曲菌病。但粒细胞减少患者如痰培养阳性，则应考虑侵袭性肺曲菌病的存在。支气管镜所取标本（如支气管肺泡灌洗、支气管抽取物或保护性毛刷）可提高曲霉菌分离的阳性率。组织中找到曲霉菌是诊断的金标准，但这种方法在临床上往往并不可行。
（3）血清学检查：对流免疫电泳、免疫荧光法、放射免疫法以及补体固定试验均可用于检测曲霉菌抗体。但这些检查都需要宿主正常的免疫应答，而这在免疫抑制患者常常是缺失的。检测循环中的半乳甘露聚糖抗原似乎更有应用前景。
4．诊断存在的问题 侵袭性肺曲菌病临床诊断很困难。一般来说，临床上怀疑是最有用的方法。在免疫抑制并伴有发热和肺部浸润的患者，必须要查找曲霉菌。
（二）治疗
1．两性霉素B是最好的选择。对两性霉素B常规剂量无反应的患者，如果增大两性霉素B的剂量至1.5mg/（kg·d），可能仍有反应。
2．伊曲康唑对肺曲霉菌感染也有一定效果，初始2d，200mg，每日2次，继之200mg每日1次。
3．此外还可选用新上市的伏立康唑、卡泊芬净治疗。
三、曲 菌 球
曲菌球是一种最常见的非侵入性真菌球，多发生在支气管囊性扩张、肺结核、肺脓肿、恶性肿瘤等形成的空洞内。曲菌在腔内繁殖、储积，与纤维蛋白和黏膜细胞凝聚形成曲菌球。曲菌球可以长期不变，也可未经治疗而自发缓解。
（一）临床特点
1．隐匿起病，多发生于肺结核、肺脓肿、囊性支气管扩张形成肺内空洞的患者。
2．最常见症状是咯血。
3．可有慢性咳嗽，体重减轻，一般无发热。
4．胸部X线检查表现为肺空洞内有圆形致密影，其上部或周围有环行或半月形透光区，若空洞较大，可见球形阴影有蒂与洞壁相连，圆形致密影可随体外改变而移动。
5．痰培养阳性率低。
6．曲菌血清抗体阳性率高，对曲菌球的鉴别诊断有较高的特异性和敏感性。
（二）诊断
对肺内原有空洞或空腔病变患者，胸部影像学检查出现典型曲菌球征象，除外空腔化错构瘤、肺癌、肺脓肿、棘球蚴囊肿、其他真菌球可考虑诊断为曲菌球。
（三）治疗
无症状或症状轻微者可进行观察，密切随访。有症状、但不适宜或拒绝手术患者可试用两性霉素B或伊曲康唑治疗，对大咯血者可行支气管动脉栓塞治疗，但远期疗效欠佳。手术切除是唯一的根治性治疗方法，适用于反复咯血或存在影响预后的危险因素的患者。
（田 巍）
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