家族性异常β脂蛋白血症

家族性异常β脂蛋白血症（familial dysbetalipoproteinemia，FD）又名Ⅲ型高脂蛋白血症。将病人的血浆脂蛋白经超速离心方法分离后，并进行琼脂糖电泳，发现其极低密度脂蛋白（VLDL）电泳时常移至β位置，而不是正常的前β位置，因而称这种VLDL为β-VLDL。对这些β-VLDL进行结构分析，发现其胆固醇的含量非常丰富。由于β-VLDL是Ⅲ型高脂蛋白血症的最突出表现，且具有明显的家族聚集性，所以称之为家族性异常β-脂蛋白血症。

【发病机制】　富含三酰甘油的小肠性脂蛋白（乳糜微粒）残粒和肝性脂蛋白（VLDL）残粒主要是通过受体介导的过程从血循环中被清除。在这个过程中，ApoE起着关键的作用。当ApoE发生变异时（如ApoE2），就不能与肝脏脂蛋白受体进行正常结合，因而引起患者体内的含ApoE的脂蛋白残粒聚集。Havel等首先观察到，将从Ⅲ型高脂蛋白血症患者体内分离出来的ApoE2与磷脂形成复合物，这种复合被LDL受体摄取的速率明显减慢，提示LDL受体认别ApoE2存在缺陷。Wersgraber等进一步研究证实，Ⅲ型高脂蛋白血症患者的ApoE2与LDL受体的亲和力仅有正常ApoE3的1%～2%。同时，Gregg等也发现，ApoE2无论是在正常人或是在Ⅲ型高脂蛋白血症病人体内，其清除速率都明显延缓，提示这种代谢障碍是由于配体的缺陷而不是因受体的缺陷所致。

有关伴随Ⅲ型高脂蛋白血症发生的代谢缺陷及其可能的机制说明如下：

1．血浆乳糜微粒残粒聚集　主要是由于ApoE变异，使其经由受体介导摄取途径障碍；此外，饮食或激素作用亦可使体内LDL受体活性下调，也可能起一定的影响。

2．血浆富含胆固醇的肝源性β-VLDL聚集　主要是由于ApoE变异，使其经由受体介导摄取途径障碍；LDL受体活性下调；肝脏合成VLDL或胆固醇过多；由于脂蛋白脂酶与β-VLDL相互作用损伤或ApoE异常转化，使肝源性β-VLDL转化为LDL障碍。

3．低血浆LDL水平　主要是由于VLDL和肝源性β-VLDL转化为LDL障碍所致；另一种可能是因脂蛋白残核分解代谢障碍引起肝细胞表面LDL受体上调，造成LDL分解代谢加速。

4．血管病变加速　巨噬细胞摄取小肠性和肝脏性β-VLDL增强。

【生化特征】　血脂改变表现为血浆胆固醇和三酰甘油浓度同时升高。血浆胆固醇浓度通常高于7．77mmol／L（300mg／dl），可高达26．0mmol／L。血浆三酰甘油浓度升高的程度（若以mg／dl为单位）与血浆胆固醇水平大体相当或更高。一般认为，若血浆胆固醇和三酰甘油浓度同时升高，且两者相当时，应考虑到Ⅲ型高脂蛋白血症的可能。

Ⅲ型高脂蛋白血症的特征性血浆脂蛋白谱改变是：①VLDL水平显著升高；②中间密度脂蛋白（IDL）也明显升高；③低密度脂蛋白（LDL）水平降低；④高密度脂蛋白（HDL）水平降低或无明显变化。其中VLDL水平升高包括大颗粒VLDL（VLDL1）和小颗粒VLDL（VLDL2）均升高。

【遗传模式】　绝大多数Ⅲ型高脂蛋白血症病人均属于ApoE2E2纯合子。每例病人的血浆中均存在异常β-VLDL脂蛋白，所以都属于原发性异常β-脂蛋白血症。但是，并不是每一例ApoE2E2携带者都发展为高脂蛋白血症，相反仅少数（大约2%）的ApoE2E2携带者会出现血脂水平升高，即发展为Ⅲ型高脂蛋白血症。而绝大多数的ApoE2E2携带者则表现为低胆固醇血症。由此可见，ApoE2E2是个体发生Ⅲ型高脂蛋白血症的必备条件，但不是唯一的条件，还必须有其他共存的遗传或环境因素异常。由于ApoE3E2携带者通常不会发生Ⅲ型高脂蛋白血症，也不常出现异常β-脂蛋白血症，所以Ⅲ型高脂蛋白血症是属于一种特征性的隐性遗传性疾病。

除了ApoE2E2携带者发生FD之外，已报道某些罕见的ApoE突变者亦有FD，并表现为Ⅲ型高脂蛋白血症。罕见的ApoE变异者合并的Ⅲ型高脂蛋白血症与ApoE2E2者相比较，其遗传模式方面有些不同。大多数罕见ApoE变异者发生Ⅲ型高脂蛋白血症是属于显性遗传。更有意思的是，这些罕见的ApoE变异者几乎均为杂合子，迄今为止仅发现一例纯合子型罕见ApoE变异（E4-Philadelphia）。

【临床表现】　在北美和欧州人群中，大约1%为ApoE2E2携带者，所有ApoE2E2携带者血浆中均存在一定数量的β-VLDL。但是，实际上绝大多数ApoE2E2携带者并不表现为高脂蛋白血症，仅2%的ApoE2E2携带者发生明显的高脂蛋白血症。这样，估计人群中Ⅲ型高脂蛋白血症发生率为1／500　000。

Ⅲ型高脂蛋白血症在儿童和青少年期是罕见的，至今仅有少数个案病例报告。男性患者较女性多见，而且男性患者的发病年龄明显较女性提前。女性通常在绝经期后才发病。同时存在糖尿病或甲状腺功能减退也可使本病发病年龄提前。

患Ⅲ型高脂蛋白血症的病人常出现多种皮肤黄色瘤。由于某些黄色瘤并不出现在其他类型的高脂蛋白血症，所以具有一定的临床诊断意义。其中最具有特征的是掌纹条状黄色瘤（xanthoma striata palmaris），即在手掌面皱褶处出现黄色的脂质沉着。未经治疗的Ⅲ型高脂蛋白血症患者约一半可见到这种黄色瘤。此外，还可见到其他类型的黄色瘤，例如，结节状或结节疹状黄色瘤。结节状黄色瘤常位于肘、膝和指关节处，不过这种黄色瘤并非Ⅲ型高脂蛋白血症所特有。黄斑瘤和肌腱黄色瘤有时也可见到，但肌腱黄色瘤在家族性高胆固醇血症时更为多见。

早发性或加速性动脉粥样硬化见于1／3～1／2的Ⅲ型高脂蛋白血症患者。某些系统疾病常与Ⅲ型高脂蛋白血症伴随存在，并可能加重Ⅲ型高脂蛋白血症。近1／2的Ⅲ型高脂蛋白血症患者有血浆尿酸水平升高，但多数患者并无症状，仅4%的患者在临床上发生痛风。Ⅲ型高脂蛋白血症者合并糖耐量异常亦多见，然而发生糖尿病者则为数不多。甲状腺功能减退症若与本症合并存在，会加重其血脂异常。相反，甲状腺功能亢进症则可减轻血脂异常甚至使高脂血症消失。

【诊断】　目前在临床上尚没有诊断Ⅲ型高脂蛋白血症的简便可靠的方法。不过有些特征可提示和支持本症的诊断。对于血浆胆固醇浓度和三酰甘油浓度均明显升高且程度相当（例如，两者均接近400mg／dl）者，应想到Ⅲ型高脂蛋白血症。

血浆中β-VLDL被认为是诊断Ⅲ型高脂蛋白血症的重要依据。血浆中的VLDL富含胆固醇酯（＞25%，正常为15%左右）即是β-VLDL的特征之一。一般可通过测定2种比值来反映VLDL中含胆固醇酯量的程度。①VLDL-胆固醇／血浆三酰甘油比值：这一比值≥0．3（mg／mg）对Ⅲ型高脂蛋白血症几乎有确诊意义，而比值≥0．28（mg／mg）提示可能为Ⅲ型高脂蛋白血症；②VLDL-胆固醇／VLDL-三酰甘油比值：该比值≥1．0（mmol／mmol）对诊断Ⅲ型高脂蛋白血症很有价值。

诊断Ⅲ型高脂蛋白血症最可靠的生化标记是ApoE表型或ApoE基因型的测定。ApoE2E2与上述任何一个特征同时存在，即可确立Ⅲ型高脂蛋白血症的诊断。ApoE的表型或基因型不会因其他因素而发生改变。

（赵水平）

参考文献

［1］Jacques Genest，Peter Libby．Lipoprotein Disorders and Cardiovascular Disease．See：Libby：Braunwald’s Heart Disease：A Textbook of Cardiovascular Medicine，8th ed．Saunders，An Imprint of Elsevier，2007：1071-1091

［2］赵水平．临床血脂学．北京：人民卫生出版社，2006：123-130