计算机在监测中的应用

计算机在信息资料的收集、贮存、处理中有无可比拟的优越性，也日益用于医疗卫生领域，在ADR监测中有计算机化倾向。

（一）ADR报告呈送计算机化

传统的ADR报告表均是采用特定的表格，如英国的“黄卡”，美国的“MedWach”等，这样不仅烦琐，而且费时，一定程度上影响了医师呈报ADR的积极性。随着计算机的日益普及和internet网的应用，在欧洲，如英国，通科医师绝大多数均备有能上网的计算机，从而可通过计算机呈报ADR报告。在英国每年收到的约1．7万份ADR报告中，约53%来自全科医师（1997年），为鼓励及刺激呈报，进行了一系列创新，包括在药品包装上增加有关药物安全性的教育及信息，向各专科医师收集报告，在医师的医疗软件上安装“黄卡”的电子版本等。德国从1997年4月起，在部分地区尝试利用数字电话线将药物安全资料传输至德国医药产品联邦监督机构，经试运行，表明该系统与传统方法相比，具快捷、安全、高效、简便等特点。

（二）ADR计算机监测

ADR计算机监测通常指用计算机来收集、贮存、处理与ADR有关的患者的临床信息、实验室检查、用药情况等，或对可能的ADR提出一些警告性的信号，如血药浓度超过正常范围等。计算机在ADR监测中的应用日益普及，据一项调查表明，在美国约85%以上的医院药剂科、临床实验室等用计算机进行资料管理，78%以上的医院药剂科可以获取其他科室的数据库资料，计算机已广泛用于ADR监测网络。Evans等开发了一系列计算机程序和数据文件，对实验室结果、药物清单以及通过特定的ADE（不良事件）报告程序输入的资料进行计算机自动监测，由护士或药师对计算机预警的可能的ADE进行人工确证，最后确定是否为ADR。计算机自动监测可大大地提高ADE的报告率，在1年中，与自发呈报的9例相比，计算机监测报告了401例ADE。在同一医院为期18个月的监测中，每天由计算机打印出一份可能的ADE清单，如突然停药、解救药的使用、一些异常的实验检查结果等，然后由一名药师根据清单对患者的病史进行回顾，评判其精确性和因果关系。通过对36　653名患者的监测，有648名患者发现了731例ADE，医师、药师、护士仅报告了其中的92例，其余由计算机自动信号提示，主要有盐酸苯海拉明、盐酸纳洛酮的使用，血药浓度超过正常范围，白细胞减少以及维生素K1和治疗腹泻药的使用等。目前的ADR计算机监测多数是对ADR信息源的开发与监测，对于ADR的因果判断，最终需要有经验的药师或医师，根据已经建立的ADR因果判断方法，如总体评判、评分法等进行判断。对于计算机ADR因果判断，已不断有人作出尝试。

（三）ADR计算机因果判断

ADR因果判断是ADR监测中的难点，直接关系到对药物的正确评价，也是最值得探讨的问题之一。然而，即使是所谓的专家，在评定药物引起的疾病即ADR的因果关系时，其一致性可低于50%。目前所用的ADR因果判断方法主要有总体评判、标准化评价及贝叶斯方法，除总体评判外，其余两种方法均已有计算机自动评价。

1．计算机化评分法　由临床医师按ADR影响因素，设计成一系列的问题，形成计算机流程图并编码计算其分值，最后由计算机得出结论。比较常用的两种评分法是Naranjo的药物不良反应可能等级（Adverse reaction Probability Scale，APS）和Kramer的耶鲁评分，均已被计算机化作为快速医学参考（quick medical reference，QMR）决策支持系统的一部分，这是专为内科中有争议病例而设计的一种诊断参考。QMR并非专为诊断ADR设计，而是在诊断疾病时，对药物所引起的疾病的诊断，故贮存的药物信息有限，目前APS和耶鲁评分法及其他一些独立的药物信息正不断地用“DOS入门”技术补充进QMR。ADR判断的计算机评分法与单纯的ADR评分法相比，存在同样的问题，如问题简单化，缺乏灵活性等，因此其使用范围相当狭窄。

2．统计形式匹配（statistical pattern－matching）　计算机医学诊断的第二种形式是统计形式匹配，包括贝叶斯分类法和线性识别函数，后者曾用于阑尾炎的诊断，但没有用于ADR的判断。贝叶斯统计概率法是医学诊断中最古老、用途最广的诊断方法之一，目前已用于ADR的判断。这种方法把ADR因果关系评价从定性阶段带入定量阶段，结果较为准确可靠，被称为“黄金标准”，但这种方法手工计算十分麻烦，难于掌握，而且需要流行病学背景资料支持，在此情况下，计算机辅助的贝叶斯不良反应诊断系统（Bayesian adverse drug reaction diagnostic instrument，BARDI）应运而生，目前所开发的BARDI有两种：一是在Macintosh微机上开发的MacBARDI，该系统经充分发展，可对Guillain－Barre综合征、肝毒性、变态反应及肺纤维化以及由抗生素引起假膜性结肠炎等进行诊断。BARDI的另一种形式是BARDI－Q＆A，这是目前最先进的ADR计算机辅助诊断系统，较MacBARDI界面友好，通过向操作者提出一系列问题，根据问题回答输入相关信息，同时计算机按预先设计的程序计算，对每一个假设给出明确的结论以及最后的诊断结果，该系统已用于变态反应诊断，与体外淋巴细胞毒性激发试验结果相比一致性良好，当该实验资料加到BARDIQ＆A时，一致性可达96%。基于贝叶斯理论的ADR计算机判断，以概率定量的形式判断多种可能原因，能全面准确地评价影响ADR的所有因素，但也同样存在贝叶斯理论法的一些缺陷，如需要流行病学背景资料，虽然在资料不全时也可得出评判结果，但可信度受到影响。目前，正致力于开发一系列专家系统作为补充。随着资料的积累和方法的不断完善，基于贝叶斯理论的ADR计算机判断将是最有发展前景的方法之一。

3．人工智能　人工智能是模拟人脑对疾病或ADR进行计算机诊断，早期的人工智能多是由IF－THEN语句构成的规则集，由于临床的复杂性，计算机不能正确处理内部规则的相互作用，使其临床应用受到限制。新开发的人工智能模型按疾病类型组织，具有较好的临床知识和临床推理，QMR对内科疾病提供诊断支持就是其应用之一，但尚无用于ADR诊断的报道。QMR开发者正致力于剂量相关的ADR研究，并把卡马西平毒性和奎宁导致的食管炎以药物综合征形式添加到该系统，这对诊断剂量相关ADR大为有益。

（四）ADR监测技术的开发

住院患者中ADR发生率差异较大，从0．66%至36%不等，当监测技术改变时，可发现更多的ADR。文献中报道的ADR监测技术有前瞻性或回顾性监测、目标药物或疾病的监测、药物利用回顾、护士监测、药剂师监测、高危患者的病程记录回顾以及计算机监测等，各种监测技术对发现ADR，提高ADR报告率各有其优缺点，近年来，人们也试图探索新的ADR监测技术。

1．患者ADR自我监测　此法通常是研究人员根据所研究的药物可能引起的ADR（症状），设计成一定形式的问卷表格发给患者，患者根据服药后的实际情况打电话或问卷回答可能的ADR。电话报告通常呈标准化的、计算机驱动的问讯，研究人员根据反馈结果分析评判，最终确定是否为ADR。1984～1986年获得的资料表明162名自我监测患者所报告的最常见的ADR是抗生素和三环类抗抑郁药引起的ADR，与研究人员单独询问的1　109名对照患者的ADR十分吻合。考虑到患者对一些症状术语理解上的差异，也可按身体各系统分类的非专业术语ADR症状清单询问患者，方法同上。患者ADR自我监测，在一定程度上可提高ADR报告率，但其可靠性受到影响，因患者对询问的内容理解上的差异，甚至夸大症状，可导致假阳性ADR产生。

2．标准化程序筛选　标准化程序筛选首先由计算机打印出已确定的ADR解救药或追踪药（tracer）清单，包括阿托品、bentropine、右旋糖酐、苯海拉明、肾上腺素、维生素K1、丙烯羟吗啡、苯妥英等10种，因这些药的使用可能是针对ADR的治疗，故也叫ADR报警药（alerting orders），对这些药物进行追踪，可提供ADR线索，再由药师对这些药物的使用进行评估；其次，对所有实验室血药浓度（如治疗指数较低的地高辛、氨茶碱等）和微生物检验结果按照一定的指导原则进行筛选；最后，由药师把评估的ADR结果以各种方式反馈给医师、护士。利用该标准化筛选法，可提高ADR报告率，减少漏报，但也同样存在假阳性。

3．“神经网络”在ADR分析中的应用　“神经网络”是一软件包，在Macintosh Quadra　700计算机上开发。用抗抑郁药数据库和包括患者参数和药物信息的数据库，可预测ADR的发生，在一个已知其ADR的10种药物的数据库上进行试分析，并用另一种药（非库中药物）检验其预测ADR的相对发生率的能力，尽管试分析的药物较少，结果表明一些药物，如多塞平，其ADR预测的准确性可达90%～100%。作者认为神经网络分析对特定的某一种药物可预测其ADR，并且今后有可能在一相对较大的数据库中预测药物的作用机制。