相容性评价的要求

一、国家生物制品的相关要求

自组织工程创立以来，这个新兴的边缘学科正以其蓬勃的生机影响着我们的传统诊疗观念，并对临床治疗理念产生了不可估量的冲击作用。为确保临床应用的安全性，避免可能对人类产生的潜在影响，组织工程化组织和器官的安全性研究日益受到科研人员的重视。

组织工程皮肤是一种具有生物活性功能的新型生物材料，在医疗器械归类上属于表面接触器械（表14－1）。在肯定其特有的生物学作用基础上，保证其严格的生物安全性，是十分必要的，这不仅关系着临床上应用的安全性，也最终决定着生物制品在临床应用的前途。

表14－1　表面接触器械分类

由于组织工程皮肤属于新近兴起的即将广泛应用于临床的新生事物，因此对于本类产品的相关要求，目前国家尚无成文的现行标准，但根据相关精神及要求，进行热原试验、内毒素试验、急性毒性试验、刺激性试验、过敏性及溶血性试验等一系列试验，是十分必要的。生物材料和医疗器材生物学评价试验项目选择见附录A。鉴于组织工程皮肤的固体状态，为便于部分生物安全性试验的实施，需要参考国家现行的《生物制品浸提方法》进行浸涤，通过浸提液间接反映组织工程皮肤的生物安全性。浸提方法见附录B。

生物制品急性毒性试验（acute toxicity test），是研究动物一次或24h内多次给予生物制剂或其浸提物后，一定时间内所产生的毒性反应。急性毒性试验处在生物制剂研究的早期阶段，对阐明生物制剂的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。急性毒性试验所获得的信息对预防应用生物制品后可能出现的长期毒性试验能提供重要的参考依据。

生物制品刺激性、过敏性和溶血性是指生物制品制剂经眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途径给药，对应用局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）和（或）对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）。它是临床前安全性评价的组成部分。

生物制品的活性成分及其代谢物、辅料、有关物质及理化性质（如pH、渗透压等）均有可能引起刺激性、过敏性和（或）溶血性的发生，因此生物制品在临床应用前应研究其在作用部位使用后引起的局部和（或）全身毒性，以提示临床应用时可能出现的毒性反应、毒性靶器官、安全范围、临床研究监测指标并为临床解毒或解救措施提供参考，保障临床应用的安全性和有效性。

动物种属应依据拟采用的试验模型和观察指标来选择。动物的性别、年龄和生理状态应符合拟采用实验动物模型的要求。受试物应与临床应用制剂一致。给药方案应根据所采用的实验模型和拟定的临床应用情况来决定。观察部位除生物制品接触部位外，同时应考虑周围组织或可能暴露于受试物的部位。

二、评价标准

（一）急性毒性实验

可根据试验目的及受试物的特点，确定实验动物的性别和年龄等。动物应符合国家有关规定的等级要求，来源、品系、遗传背景应清楚，并具有实验动物质量合格证。

1．受试途径　受试途径不同，受试物的吸收速度、吸收率和暴露量会有所不同，因此需要采用不同干预途径进行急性毒性试验。另外，通过对不同途径干预所得结果进行比较，可以获得一些初步的生物利用度信息。通常干预途径应至少包括临床拟用途径和一种能使生物制品较完全进入循环的途径（如静脉注射）。如果临床拟用途径为静脉给药，则仅此一种途径即可。经口给予受试物之前，动物一般应禁食一段时间（通常一夜），但不禁水。因为胃内容物会影响受试物的给药容量，但啮齿类动物禁食时间的长短会影响药物代谢酶的活性和受试物在肠道内的吸收，从而影响毒性的暴露。

2．观察时间及指标　给予受试物后一般连续观察至少14d，观察的间隔和频率应适当，以便能观察到毒性反应的出现时间与恢复时间、动物死亡时间等。观察指标包括一般指标（如动物外观、行为、对刺激的反应、分泌物、排泄物等）、动物死亡情况（死亡时间、濒死前反应等）、动物体重变化（干预前、试验结束处死动物前各称重一次，观察期间可多次称重）等。记录所有的死亡情况、出现的症状，以及症状起始的时间、严重程度、持续时间等。

3．病理学检查　所有的实验动物均应进行大体解剖，包括实验过程中因濒死而处死的动物、死亡的动物及实验结束时仍存活的动物。任何组织器官出现体积、颜色、质地等改变时，均应记录并进行组织病理学检查。

4．数据分析及评价　根据所观察到的各种反应出现的时间、严重程度、持续时间等，分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。根据观察结果归纳分析，判断每种反应的剂量－反应及时间－反应关系。

（二）刺激性实验

刺激性是指生物制剂接触部位产生的可逆性炎症反应，若接触部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性。刺激性试验是观察动物的血管、肌肉、皮肤、黏膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。刺激性实验设计中应考虑下列原则。

1．实验动物的选择　依据拟采用的实验模型和观察指标选择实验动物，一般每个实验选择一种动物进行评价。

2．生物制剂接触的频率与期限　生物制剂接触的频率和期限应依据拟定临床应用的情况来决定。重复使用的制剂，一般每天给药一次，给药期限最长不超过4周。单次使用的制剂可用单次接触的方法进行实验。

3．可逆性观察　为明确毒性反应的性质，建议进行停止接触后恢复期的观察。局部毒性反应的可逆性评价应包括局部及相关部位的反应。

4．受试物　受试物应与临床应用生物制剂或相应的浸提物相一致。

5．剂量　剂量设计主要应该考虑使用该生物制剂后的浓度和总剂量。一般采用与临床制剂相同浓度，设一个剂量组，可以通过改变接触频率进行剂量调整，必要时应进行不同浓度的刺激性实验。对于皮肤刺激性实验，在给药面积不变的情况下应该进行不同浓度的刺激性试验。

6．接触方案　接触方案原则上应与临床应用生物制剂方案一致，但设计时，应考虑所选用动物模型接触部位的解剖和生理特点。

（三）皮肤刺激性实验

经皮给药制剂及可能接触皮肤的非口服给药制剂应考虑进行皮肤刺激性实验。而在急性毒性实验、长期毒性实验或皮肤过敏性实验中已经评价过皮肤刺激性者，若其受试物与拟进行临床研究的制剂相同或具有可比性，则可不必进行单独的皮肤刺激性实验。具体实验方法参见附录中刺激性试验常用方法和相关文献。

（四）眼刺激性实验

由于临床应用过程中可能接触眼睛的受试物均应考虑进行眼刺激性实验。在急性毒性实验、长期毒性实验中已经评价过眼刺激性者，若其受试物与拟进行临床研究的制剂相同或具有可比性，则可不必进行单独的眼刺激性实验。试验方法参见附录中刺激性实验常用方法和相关文献。

（五）过敏性实验

过敏性又称超敏反应，指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应，是异常或病理性免疫反应。其分类采用目前普遍接受的分类法。Ⅰ型又称快发或速发过敏型，由IgE介导，主要表现为荨麻疹、过敏性休克、支气管哮喘、变应性鼻炎、胃肠道与皮肤变态反应等；Ⅱ型又称细胞毒型或溶细胞型，由IgG介导，主要表现为库姆斯实验阳性的溶血性贫血，粒细胞减少和血小板减少性紫癜；Ⅲ型又称免疫复合物型或血管炎型，由IgG、IgM介导，主要表现为局限性肺炎、血管炎、狼疮样反应、肾小球肾炎等；Ⅳ型又称迟发型或结核菌素型，由T淋巴细胞介导，主要表现为接触性皮炎。光敏性包括光毒性（光刺激性）和光过敏性（光变态反应）两类，光毒性是由光诱导的皮肤对光的非免疫性反应，药物可通过直接作用或通过血液循环间接作用。光过敏性是获得性的免疫性介导的由光激活的皮肤对光反应，系光感物质经皮吸收或通过循环系统到达皮肤后与吸收的光线在表皮细胞层发生的反应，为Ⅳ型变态反应的特殊类型。过敏性实验是观察动物接触受试物后是否产生全身或局部变态反应。过敏性实验设计中应考虑下列问题：

1．进行何种过敏性研究应根据生物制品（即本书中所围绕的组织工程皮肤）的自身特点（如主要合成材料、活性因子等）进行确定。

2．具体试验方法的选择应根据需考察的过敏性可能的发生机制确定，并应阐明合理性。如经皮给药需考虑做豚鼠最大化实验（guinea－pig maximization test，GPMT）、Buehler实验（BT）；注射给药需考虑做全身主动过敏实验（ASA）和皮肤被动过敏实验（PCA）；吸入给药需考虑做豚鼠吸入诱导和刺激实验。

3．由于实验动物模型的局限性，如目前仍无理想的Ⅱ型和Ⅲ型变态反应的动物模型；光过敏性动物模型的临床意义尚不明确等，因此有关组织工程产品的过敏性临床前评价可采取灵活的方式，但应有充分的理由，并应在医师使用手册和说明书中详细描述其可能的毒性，以便在临床研究时进行相应的考察。

（六）溶血性实验

1．目的　溶血性是指使用生物制品后可能引起的溶血和红细胞凝聚等反应。溶血性反应包括免疫性溶血与非免疫性溶血。免疫性溶血是指组织工程皮肤通过免疫反应产生抗体而引起的溶血，为Ⅱ型和Ⅲ型变态反应；非免疫性溶血包括组织工程皮肤为诱发因素导致的氧化性溶血和生物制剂引起血液稳态的改变而出现的溶血和红细胞凝聚等。溶血性实验是观察受试物是否能够引起溶血和红细胞凝聚等反应。

2．溶血性实验设计中应考虑的问题溶血反应发生机制复杂，目前尚无标准的临床前体内实验方法以全面评价生物制剂的溶血反应。实验时应注意观察溶血反应的有关指标及体征（如网织红细胞、红细胞数、胆红素、尿蛋白、肾炎和脾淤血等），如出现溶血时，应进行进一步研究。对于已有相同应用的生物制品常可采用常规体外试管法评价生物材料的溶血性，若体外试管法实验结果为阳性，建议与相同生物制品进行比较性研究，必要时进行动物体内实验。

（七）热原检查法

本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。由于细菌内毒素检查更为准确和方便，因此宜行细菌内毒素检查。

1．供试用家兔要求　供试用的家兔应健康合格，体重1．7～3．0kg，雌兔应无孕。预测体温前7d即用同一饲料饲养，在此期间内，体重应不减轻，精神、食欲、排泄等不得有异常现象。未曾使用热原检查的家兔；或供试品判定为符合规定，但组内升温达0．6℃的家兔；或3周内未曾使用的家兔，均应在检查供试品前3～7d预测体温，进行挑选。挑选试验的条件与检查供品时相同，仅不注射药液，每隔30min测量体温1次，共测8次，8次体温均在38．0～39．6℃的范围，且最高与最低体温的差不超过0．4℃的家兔方可供热原检查用。用于热原检查后的家兔，如供试品判定为符合规定，至少应休息2d方可供第二次热原检查用。如供试品判定为不符合规定，则组内全部家兔不再使用。每一家兔的使用次数，用于一般药品的检查，不应超过10次。

2．实验前的准备　在做热原检查前1～2d，供试用家兔应尽可能处于同一温度的环境中，实验室和饲养室的温度相差不得＞5℃，实验室的温度应在17～28℃，在实验全部过程中，应注意室温变化不得＞3℃，避免噪声干扰。家兔在实验前至少1h开始停止给食并置于适宜的装置中，直至实验完毕。家兔体温应使用精密度为±0．1℃的肛温计，或其他同样精确的测温装置。肛温计插入肛门的深度和时间各兔应相同。插入深度一般约为6cm，时间不得少于1．5min，每隔30min测量体温1次，一般测量2次，两次体温之差不得超过0．2℃，以此两次体温的平均值作为该兔的正常体温。当日使用的家兔应在38．0～39．6℃的范围内，且各兔间正常体温之差不得超过1℃。

3．检查方法　取供试用的家兔3只，测定其正常体温后15min以内，自耳缘静脉缓缓注入规定剂量并温热至约38℃的供试品溶液，然后每隔30min按前法测量其体温1次，共测6次，以6次体温中最高的一次减去正常体温，即为该兔体温的升高温度（℃）。如3只家兔中有1只体温升高0．6℃或0．6℃以上，或3只家兔体温升高均低于0．6℃，但体温升高的总和达1．4℃或1．4℃以上，应另取5只家兔复试，检查方法同上。

4．结果判断　在初试的3只家兔中，体温升高均低于0．6℃，并且3只家兔体温升高总和低于1．4℃；或在复试的5只家兔中，体温升高0．6℃或0．6℃以上的家兔仅有1只，并且初试、复试合并家兔的体温升高总和为3．5℃或3．5℃以下，均认为供试品的热原检查符合规定。

在初试的3只家兔中，体温升高0．6℃或0．6℃以上的家兔超过1只；或在复试的5只家兔中，体温升高0．6℃或0．6℃以上的家兔超过1只；或在初试、复试合并8只家兔的体温升高总和超过3．5℃，均认为供试品原检查不符合规定。

（八）细菌内毒素检查法

本法是利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机制，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。

细菌内毒素国家标准品是以细菌内毒素提取精制而成的，用于标定、复核、仲裁鲎试剂灵敏度和标定细菌内毒素工作标准品的效价。

细菌内毒素工作标准品是以细菌内毒素国家标准品为基准标定其效价，用于试验中鲎试剂灵敏度复核、干扰实验及设置的各种阳性对照。细菌内毒素工作标准品每1ng细菌内毒素的效价应不＜2EU，不＞50EU。

细菌内毒素检查用水是指与灵敏度为0．03EU／ml或更高灵敏度的鲎试剂在（37± 1）℃条件下，24h不产生凝集反应的灭菌注射用水。

1．实验准备　实验所用器皿需经处理，除去可能存在的外源性内毒素，常用的方法是250℃干烤至少1h，也可用其他适宜的方法，并应确证不干扰细菌内毒素的检查。实验操作过程应防止微生物的污染。

2．鲎试剂灵敏度的复核试验　鲎试剂灵敏度定义为在本检查法规定的条件下能检测出内毒素标准溶液或供试品溶液中的最低内毒素浓度，以EU／ml表示。

根据鲎试剂灵敏度的标示值（λ），将细菌内毒素国家标准品或细菌内毒素工作标准品用细菌内毒素检查用水溶液，在旋涡混合器上混匀15min，然后制成2．0λ、1．0λ、0．5λ和0．25λ四个浓度的内毒素标准溶液，每稀释一步均应在旋涡混合器上混匀30s，按检查法项下实验，每一浓度平行做4支，同时用细菌内毒素检查用水做2支阴性对照管，如最大浓度2．0λ管均为阳性，最小浓度0．25λ管均为阴性，阴性对照管均为阴性，按下式计算反应终点浓度的几何平均值，即为鲎试剂灵敏度的测定值（λc）。

λc＝lg－1（∑X／4）

式中X为反应终点浓度的对数值（lg）。反应终点浓度是系列递减内毒素溶液中最后一个呈阳性结果的浓度。

当λc在0．5λ～2．0λ（包括0．5λ和2．0λ）时，方可用于细菌内毒素检查，并以λ为该批鲎试剂的灵敏度。每批新的鲎试剂在用于实验前都要进行灵敏度的复核。

3．供试品干扰实验　按鲎试剂灵敏度复核实验项下，用细菌内毒素检查用水和未检出内毒素的供试品溶液或其不超过最大有效稀释倍数（MVD）的稀释液分别将同一支（瓶）细菌内毒素工作标准品制成含细菌内毒素工作标准品2．0λ、1．0λ、0．5λ和0．25λ四种浓度的内毒素检查溶液。用细菌内毒素检查用水和用供试品溶液或其稀释液制成的每一浓度平行做4支，另取细菌内毒素检查用水和供试品溶液或其稀释各做2支阴性对照管。如最大浓度2．0λ管均为阳性，最低浓度0．25λ管均为阴性，阴性对照管均为阴性时，按下式计算用细菌内毒素检查用水制成的内毒素标准溶液的反应终点浓度的几何平均值（ES）和用供试品溶液或其稀释液制成的内毒素溶液反应终点浓度的几何平均值（Et）。

ES＝lg－1（∑Xs／4）

Et＝lg－1（∑Xt／4）

式中Xs、Xt分别为细菌内毒素检查用水和供试品溶液或其稀释液制成的内毒素溶液的反应终点浓度的对数值（lg）。

当E在0．5λ～2．0λ（包括0．5λ和2．0λ）时，且当Et在0．5ES和2．0ES（包括0．5ES和2．0ES）时，则认为供试品在该浓度下不干扰实验，否则使用更灵敏的鲎试剂，对供试品进行更大倍数稀释或采用其他适合排除干扰作用的方法。当鲎试剂、供试品的来源、供试品的配方或生产工艺有变化时，须重新进行干扰实验。

供试品的最大有效稀释倍数（MVD）按下式计算

MVD＝CL／λ

式中，L为供试品的细菌内毒素限值；C为供试品溶液的浓度，其中当L以EU／ml表示时，C为1．0ml／ml，当L以EU／mg或EU／U表示时，C的单位为mg／ml或U／ml。

4．检查法 取装有0．1ml鲎试剂溶液的10mm×75mm试管或复溶后的0．1ml／支规格的鲎试剂原安瓿5支，其中2支加入0．1ml按最大稀释有效稀释倍数稀释的供品溶液作为供品管，1支加入0．1ml用细菌内毒素检查用水将细菌内毒素工作标准制成的2．0λ浓度的内毒素溶液作为阳性对照管，1支加入0．1ml细菌内毒素检查用水作为阴性对照管，1支加入0．1ml供试品阳性对照溶液（用被测供试品溶液将同一瓶细菌内毒素工作标准品制成2．0λ浓度的内毒素溶液）作为供试品阳性对照。将试管中溶液轻轻混匀后，封闭管口，垂直放入（37±1）℃适宜恒温器中，保温（60±2）min。保温和拿取试管过程应避免受到振动造成假阴性结果。

5．结果判断 将试管从恒温器中轻轻取出，缓缓倒转180°时，管内凝胶不变形，不从管壁滑脱者为阴性，记录为（＋）；凝胶不能保持完整并从管壁滑脱者为阴性，记录为（－）。供试品管2支均为（－），应认为符合规定；如2支均为（＋），应认为不符合规定；如2支中1支为（＋），1支为（－），按上述方法另取4支供品管复试，4支中1支为（＋），即认为不符合规定。阳性对照管为（－）或供试品阳性对照管为（－）或阴性对照管为（＋），实验无效。

（九）升压物质检查法

本法是用来比较垂体后叶素标准品（S）与供试品（T）升高鼠血压的程度，以判定供试品所含升压物质的限度是否符合规定。

1．实验用标准液配制

（1）标准品溶液的配制：照缩宫素生物检定法标准品溶液的配制法，按垂体后叶标准品升压素单位计算，配成每1ml中含1U的溶液，分装于适宜的容器内，4～8℃贮存，如无沉淀析出，可在3个月内使用。

（2）标准品稀释液的配制：临用前，精密吸取标准品溶液适量，用NaCl注射液配成每1ml中含0．1U稀释液。

（3）供试品溶液的配制：按规定的限量，配成适当浓度的供试品溶液；实验时，供试品溶液与标准品稀释液的注入体积应相等。

2．检查法 取健康合格、体重300g以上的成年雄性大鼠，用适宜的麻醉剂（如腹腔注射乌拉坦1g／kg）麻醉后，固定于保温手术台上，分离气管，必要时可插管，以保持呼吸通畅。在一侧颈静脉或股静脉插入静脉插管，供注射药液用，按体重每100g注入肝素溶液50～100U，然后剥离另一侧颈动脉，插入与测压计相连的动脉插管，在插管与测压计通路中充满含适量肝素的NaCl注射液。全部手术完毕后，将测压计的读数调节到与动物血压相当的高度，开启动脉夹，记录血压。缓缓注入适宜的交感神经阻断药（如甲磺酸酚妥拉明，按每100g大鼠体重注入0．1mg，隔5～10min用相同的剂量再注射一次），待血压稳定后，即可进行药液注射。各次注射速度应基本相同，并于注射后立即注入NaCl注射液0．5ml，相邻两次注射的间隔时间应基本相同（一般为5～10min），每次注射应在前一次反应恢复稳定以后进行。

选定高低两剂量的垂体后叶素标准品稀释液（ml），高低剂量之比为1∶0．6，低剂量应能使大鼠血压升高1．33～3．55kPa，将高低剂量轮流重复注入2或3次，如高剂量所致反应的平均值大于低剂量所致反应的平均值，可认为该动物的灵敏度符合规定。

在上述高剂量范围内选定标准稀释液的剂量（ds），供试品溶液按照正文中规定的剂量（dT），依下列次序注射一组4个剂量，ds、dT、ds、dT，然后以第一与第三、第二与第四剂量所致的反应分别比较；如dT所致反应的平均值不大于ds所致反应值的1／2，即认为供试品的升压物质检查符合规定。否则应按上述次序继续注射一组4个剂量，并按相同方法分别比较两组内各对ds、dT所致的反应值；如dT所致的反应值均不大于ds所致的反应值，仍认为供试品的升压物质检查符合规定，如dT所致的反应值均大于ds所致的反应值，即认为供试品的升压物质检查不符合规定；否则应另取动物复试。如复试的结果仍有dT所致的反应值大于ds所致的反应值，即认为供试品的升压物检查不符合规定。

（十）降压物质检查法

本法是用来比较组胺对照品（S）与供试品（T）引起麻醉猫（或狗）血压下降的程度，以判定供试品中所含降压物质的限度是否符合规定。

1．实验试剂的配制 按下述方法配制，注意所用试剂的有效性。

（1）组胺对照品溶液的配制：精密称取磷酸组胺对照适量，按组胺计算，加水溶解使成每1ml中含1mg的溶液，分装于适宜的容器内，4～8℃贮存，如无沉淀析出，可在3个月内使用。

（2）对照品稀释液的配制：临用前，精密量取组胺对照品溶液适量，用NaCl注射液配成每1ml中含组胺0．5μg的稀释液。

（3）供试品溶液的配制：按正文规定的剂量，配成适当浓度的供试品溶液；实验时，一般要求供试品溶液与对照品稀释液的注入体积应相等。

2．检查方法 取健康合格、体重2kg以上的猫（或体重5kg以上的狗）的雌性无孕者，用适宜的麻醉剂（如巴比妥类）麻醉后，固定于保温手术台上，分离气管并插管以保持呼吸畅通，必要时可进行人工呼吸。在一侧颈动脉插入连接测压计的动脉套管，管内充满适宜的抗凝药溶液，以记录血压，也可用其他适当仪器记录血压。在一侧股静脉内插入静脉插管，供注射药液用。实验中应注意保持动物体温。全部手术完毕后，将测压计调节到与动物血压相当的高度（一般为13．3～16．0kPa），开启动脉夹，待血压稳定后，即可进行药液注射。各次注射速度相同，每次注射后立即注入一定量的NaCl注射液，相邻两次注射的间隔时间应相同（3～5min），每次注射应在前一次反应恢复稳定以后进行。自静脉轮流注入上述对照品稀释液，剂量按动物体重每1kg注射组胺0．05μg、0．1μg及0．15μg，每个剂量应各重复2或3次，如0．1μg剂量所致的血压下降值均不＜2．67kPa，同时相应各剂量所致反应的平均值有差别，可认为该动物的灵敏度符合规定。

取对照品稀释液按每1kg动物体重注射组胺0．1μg的剂量（ds），供试品溶液按照正文中规定的剂量（dT），依下列次序注射一组4个剂量，ds、dT、ds、dT。然后以第一与第三、第二与第四剂量所致的反应分别比较；如所致的反应值均不大于ds所致反应值的一半，即认为供试品的降压物质检查符合规定。否则应按上述次序继续注射一组4个剂量，并按相同方法分别比较两组内各对ds、dT剂量所致的反应值；如dT所致的反应值均不大于ds所致的反应值，仍认为供试品的降压物质检查符合规定；如dT所致的反应值均大于ds所致的反应值，即认为供试品的降压物质检查不符合规定；否则应另取动物复试。如复试的结果仍有dT所致的反应值大于ds所致的反应值，即认为供试品的降压物质检查不符合规定。