角质形成细胞的凋亡

细胞凋亡（apoptosis）是指细胞在一定生理或病理条件下，遵循其自身程序结束生命的一个主动的、高度有序的、基因控制的、一系列酶参与的过程，在维持细胞增殖的动态平衡中起着重要作用，现认为是维持机体内环境稳定和清除不必要细胞的重要机制。在生理情况下，凋亡对维持组织和细胞的稳定和平衡有重要意义。KC是细胞凋亡的典型范例，其凋亡从开始到完成需2～3d。

生理情况下，KC以终末分化的形式完成凋亡。病理情况下，KC的凋亡现象亦十分常见，如紫外线辐射引起的皮肤损伤、银屑病、中毒性表皮坏死、移植物抗宿主病、湿疹性皮炎、假性斑秃、扁平苔藓、淀粉样变等等。

一、角质形成细胞的凋亡途径

由2条途径来介导：①内部凋亡途径，主要由线粒体来介导，线粒体接受凋亡信号后，早期出现内膜渗透性改变，对钙离子、谷胱甘肽通透性增加。同时出现氧化还原状态改变，产生活性氧，促进膜通透性转变孔开放，使线粒体跨膜电位降低，最终线粒体膜间隙释放出细胞色素C和凋亡诱导因子。细胞色素C与凋亡蛋白酶活化因子21结合，引起下游的级联反应，降解各种细胞内底物，最终激活钙、镁离子依赖性核酸内切酶，切割DNA链，出现细胞凋亡。②外部凋亡途径，主要由死亡受体介导，细胞外凋亡刺激信号，活化Fas、肿瘤坏死因子（TNF）等死亡受体，通过依赖蛋白激酶A系统和蛋白激酶C系统，与各自配体FasL、TNFR等结合，从而启动死亡信号传导途径，激起级联反应，诱导凋亡。

二、角质形成细胞凋亡的调控

（一）核因子NF－κB

是近年来发现的重要转录因子。一方面，该因子被激活后可由胞质移位到胞核，与基因上κB位点特异性结合，促进细胞因子等炎症基因的过度表达，从而参与炎症的发生。另一方面，NF－κB还可对细胞凋亡进行调控，KC内NF－κB一旦被活化，可调控大量炎症介质、细胞因子、黏附分子的表达，诱导细胞表面Fas抗原表达，从而调控KC的凋亡。

（二）Fas／FasL机制

Fas基因表达产物Fas与其配体FasL在细胞膜表面通过FADD结合后三聚化，通过死亡域蛋白连接其胞内段，激活下游信号传导途径，从而启动凋亡过程。临床工作中发现KC接受中波紫外线（UVB）照射后，发生凋亡的细胞数量显著降低，提示Fas／FasL机制在UVB诱导的KC凋亡中起着重要作用。

（三）Bcl 22家族

原癌基因Bcl 22家族成员中的部分成员，包括Bcl 22、Bcl 2xl、Bcl 2w等具有抑制凋亡作用，而Bax、Bik、Bad和Bcl 2xs则具有促进凋亡作用，它们之间的平衡被认为是决定细胞凋亡的关键点。

（四）抑癌基因p53

参与细胞生长、分化及凋亡的调控，其表达产物肿瘤抑制蛋白P53是一种转录激活蛋白，是许多应激诱导细胞凋亡应答中的一个重要因素。当KC受到有害因素袭击时，DNA受到损伤可引起应答基因p53表达，作用于下游基因诱导细胞停滞在G1期以修复损伤；当不可逆损伤发生时，P53蛋白上调，从而活化细胞内部的死亡效应途径。P53蛋白能上调细胞内氧化还原状态的基因表达，还能活化一些凋亡过程直接控制和调节基因的表达。

（五）端粒酶

通常情况下，人体大多数体细胞不表达端粒酶，而KC端粒酶活性呈阳性。端粒酶能合成端粒DNA，并添加到染色体末端，防止DNA复制造成端粒缩短，从而维持染色体长度稳定，保护细胞的复制能力。端粒酶活性缺失，则细胞逐渐走向衰老或凋亡；端粒酶在某些机制下被激活，则细胞分裂中端粒稳定在一定的长度，该细胞就会成为永生细胞。KC端粒酶活性呈阳性，故而具有很强的自我复制能力和更新能力。

（六）其他

IFN－γ、TGF－β、TNF－β等细胞因子均可调控KC的凋亡。研究表明IFN－γ对Fas抗原具有上调作用；TGF－β有促进细胞增殖及细胞凋亡的双重功能。KC本身在紫外线、脂多糖、化学性致敏原等因素的刺激下，也可产生大量细胞因子，启动连锁的细胞因子分泌过程，使表皮细胞因子网络与KC凋亡形成关联。