心脏移植排斥反应的治疗

1．急性心脏排斥反应的免疫抑制治疗　急性心脏排斥反应按心内膜的心肌活检组织形态学标准可分为Ⅰ级（A与B）、Ⅱ级（灶性中度排斥反应）、ⅢA级（多灶性中度排斥反应）、ⅢB级（弥漫性重度排斥反应）及Ⅳ级（严重排斥反应）。接受免疫抑制药治疗的心脏移植受者，经常出现I级急性排斥反应，约见于33%的病人。对Ⅰ级急性排斥反应毋须特殊治疗，有报道指出，对Ⅱ级急性排斥应亦不增加额外治疗，只密切观察病情，严密观察免疫抑制药浓度，大部分病人排斥反应可逐渐消退。证实心脏移植排斥反应后，一般可采用下列治疗原则。

（1）对Ⅰ级及Ⅲ级急性排斥反应的治疗：一些Ⅰ级可能发展为Ⅱ级的排斥反应或Ⅲ级排斥反应，可以增加环孢素、FK506或皮质类固醇的用量，注意观察有无药物不良反应，在增加剂量后的4～7d内再次进行心内膜心肌活检（endomyocardial　biopsy，EMB），以证实急性排斥反应是否消散。如果排斥反应无改善的迹象，而且因增加药物用量出现明显的药物不良反应时，应当换用其他免疫抑制药。

（2）对Ⅲ级及Ⅳ级急性排斥反应的治疗：Ⅲ级与Ⅳ级急性排斥反应若得不到及时有效的治疗，常导致移植的供者心脏功能迅速受损，发生严重的心力衰竭。此时要迅速采取措施加以治疗。

甲泼尼松龙大剂量“冲击”治疗：在此期间，环孢素及硫唑嘌呤的用量不变。可给予甲泼尼松龙1g溶于500ml液体中，共3次，在3d内静脉滴注，大多Ⅲ～Ⅳ级急性排斥反应能够完全得到控制，“冲击”后应行心内膜心肌活检，如无改善，可继续应用2次。但一些移植中心采用较小剂量的皮质类固醇也可以控制Ⅲ～Ⅳ级排斥反应。美国哥伦比亚大学移植中心采取口服泼尼松方法，每天服用100mg，连续应用3d，随后在1周内将其用量减少至维持量水平，约90%的急性排斥反应能够成功地控制。亦有人使用中、小剂量6α－甲泼尼松龙静脉注射，250mg／d，连用3d能够有效控制急性排斥反应。有些移植中心给予6α－甲泼尼松龙口服，剂量为1．5～3mg／（kg·d）或者200mg／d，连用3d，然后减半量或100mg／d，再使用2d，随后进行心内膜心肌活检检查，如果急性排斥反应并未消散，可以加大以上皮质类固醇的用量，如果排斥反应加重，短期内可以加用ATG。在进行皮质类固醇“冲击”治疗期间，短期内可以出现一些药物不良反应，在停止“冲击”治疗后可以逐渐减轻或消散。

ATG或ALG治疗：单独使用皮质类固醇“冲击”治疗不能够逆转排斥反应时，要考虑应用ATG或ALG。使用RATG 1．5mg／（kg·d）或ALG　10mg／（kg·d），RATG采用肌内注射，ALG应进行静脉滴注，连用3～7d，将T淋巴细胞计数维持在（0．05～0．15）×109／L。

增加霉酚酸酯用量或改用硫唑嘌呤：霉酚酸酯可增至3g／d，但应密切观察白细胞数量。如效果不佳可考虑改用硫唑嘌呤，硫唑嘌呤3～5mg／（kg·d）。连续用3d，宜将外周血白细胞计数维持在（4．0～7．0）×109／L。

增加环孢素或FK506的剂量：如果环孢素维持在有效的治疗范围，毋需增加其剂量，以免诱发肾功能损害或其他药物不良反应。一些移植中心采取增加环孢素用量的方法可以逆转中度急性排斥反应，此时应避免大剂量应用皮质类固醇，因环孢素血浓度将明显增高。约80%的急性中度排斥反应能够被逆转。如果急性排斥反应已经消退，不需要额外治疗，可以逐渐减少皮质类固醇的用量，在7～14d内将其减少至维持量水平。在甲泼尼松龙“冲击”治疗之后，需要增加泼尼松用量，达到50～100mg／d，逐渐减量，每次减少药5mg，直至达到维持量。在7～14d之后要再次进行EMB检查，以判定急性排斥反应在减量后是否消除。注意不宜延长环孢素的疗程，以免增加感染及淋巴瘤的发生率。使用FK506治疗的患者，可增大其用量，使其谷值保持在20μg／L左右，可有效逆转轻、中度排斥反应。

使用单克隆抗体（OKT3）：如果经过两个疗程的甲泼尼龙及ATG治疗不能够逆转严重的急性心脏排斥反应，可以考虑使用OKT3。在使用OKT3时可以停用其他各种免疫抑制药，或将其减为半量。OKT3的用量为5mg／d，1个疗程为10～14d，OKT3能够逆转90%的急性排斥反应。一些移植中心观察到，使用OKT3能够使75%的顽固性重度急性心脏排斥反应得到完全逆转。因此，OKT3为一种能够逆转严重急性排斥反应的有效药物。

心脏再移植：如果经过上述各种方法不能够逆转重度急性心脏排斥反应，供者心脏将在短时间内发生功能衰竭，此时能够挽救病人生命的惟一方法是再次施行心脏移植。在等待一个合适的供者心脏期间，需要采取心室机械辅助装置或人造心脏来暂时维持血液循环。

2．急性或超急性血管排斥反应的治疗　在极少数情况下，由于抗HLA抗体形成，在心脏移植术后初期可发生严重的急性或超急性冠状血管排斥反应。急性血管排斥反应在移植术前测定淋巴细胞毒性交叉－配型反应阴性的移植受者，在术前多次输血、怀孕或施行过组织或器官移植的病人更易于发生。对上述病人发生的急性血管排斥反应采用血浆置换法（plasmapheresis）以清除抗HLA抗体，并且联合应用环孢素（或FK506）、皮质类固醇、环磷酰胺及ATG，可以获得较好的疗效。因交叉淋巴细胞毒血清试验阳性、ABO血型供者与受者不匹配而发生的超急性排斥反应采取任何药物将无法逆转，只能施行再次心脏移植。

（孟　旭　贾一新）