交叉配型策略

影响肾脏移植存活率的前5个因素依次为：移植中心、供者死因（尸体肾移植）、HLA配型、HLA抗体检测（PRA）和供者年龄。为了选择合适的供、受者组合以取得良好的移植效果，应遵循以下4个原则。

1．血型ABO血型相同　ABO血型抗原是一种组织相容性抗原，肾移植时，如果ABO血型不相配合，移植后立即发生超急性排斥反应。选择供者ABO血型的依据与临床上输血原则相同，O型血可供给任何血型受者，AB血型受者除可接受同型或O型供肾外，也可接受A型或B型供肾，A或B型受者可接受同型或O型供肾。

2．HLA配合　国际上通用的肾移植组织配型标准为HLA六抗原无错配标准，即OAgMM。按照OAgMM标准选择移植供受者的肾脏移植获得了较为理想的肾存活率，但由于HLA系统的高度多态性，使得在无关供者中找到HLA－A，HLA－B，HLA－DR无错配的供肾十分困难。因此，OAgMM标准的临床实用性受到了很大的限制。

近年来免疫学的研究证实，抗原进入体内经抗原递呈细胞处理，真正被受者细胞识别的抗原决定簇是8～11个氨基酸的肽片段，免疫反应的核心是“T细胞受体（TCR）＋MHC＋8～11个氨基酸片段”组成的三维分子复合体，三者缺一不可。近年对MHC分子晶体结构的X衍射分析显示，在MHC分子的套袖部位存在一个9～26个氨基酸的外来抗原肽片段。CD4＋辅助T细胞的TCR识别的就是这个含有自身MHCⅡ类分子和非自身抗原肽片段的复合物。虽然人白细胞相关抗原A，B，DR基因位点具有高度的多态性，并且已知有250多种特异性，但它们各自Ⅰ和Ⅱ类抗原的蛋白基因产物氨基酸残基却只有微小的差别，表现为一定范围的单个或局部氨基酸残基的位置在次序上的细小变化。这些氨基酸具有共同的抗原决定簇构成了交叉反应抗原的基础，直接与抗HLA抗体发生反应。推测受者识别的抗原决定簇是由关键部位的氨基酸残基所决定的，当供受者的抗原在同一个交叉反应组，产生的免疫反应是低反应性或无反应性。由此可以推断出供受者通过避免错配这些氨基酸残基而不是全部HLA分子，即可获得良好的组织相容性。

根据匹兹堡大学和美国UNOS数据采用计算机分析，将传统的供受者HLA表现型相同的配型转为10组氨基酸残基，分别代表Ⅰ类公共抗原决定簇，并规定供者存在而受者中没有的氨基酸残基定义为交叉反应组（cross　reaction　group，CREG）错配。美国东南器官移植中心在对上万例临床资料跟踪随访并统计分析后，认为按CREG配型原则选择供受者，不但可以取得与传统配型同样的效果，而且可以为更多的患者提供配型良好的供肾。荷兰Leiden医学中心在对654例尸肾移植观察半年后，认为对HLA－Ⅰ类抗原按CREG配型原则选择供受者可以明显提高移植肾的长期存活率。1999年谭建明提出了汉族人HLA氨基酸残基配对标准，氨基酸残基配型在移植界等到了广泛的认同。根据国内谭建明等报道，单个移植中心达到基因水平DR相配的受者超过10%，半数以上可达1个DR相配，HLA－DR相容的受者急性排斥反应显著减少、早期肾功能恢复顺利，1～5年受者存活率提高10%～21．7%，肾存活率提高17%～37．7%。

在不能获得良好的HLA配合的供肾时，一种选择供者HLA配型的替代方法是尽量避开那些可能引起移植物丧失的不相合抗原，这些不相合抗原被称为供受者间“禁忌的”HLA组合。这一策略尤其适用于PRA阳性等候肾移植的受者。应用CREG概念（表1－2），若供受者间不相合的HLA抗原在同一个组中就被视为合适的供受者抗原，根据这样的配合可保证同种免疫应答不发生或被抑制。通过对推测相容的HLA抗原的范围的扩展CREG配合可能对少数民族受者更加有利，例如黑人的高频HLA决定簇属于有限的数个CREG，依靠CREG使更多的少数民族受者获得“配合良好”的移植物。尽管相对于采用传统的HLA抗原特异性配合策略，CREG配合可以容易选择相容的供肾，但是对CREG概念仍未有一致的看法。

表1－2　HLA交叉反应组及相应的相容抗原特异性

3．群体反应性抗体　群体反应性抗体（panel　reactive　antibody，PRA）是一组特定的HLA抗体，可因怀孕、输血、接受器官移植而产生，可能导致该抗体针对移植物而发生排斥反应，使移植失败和降低移植物存活率，可以用于识别预先存在的可引起移植物丧失，即病人不可接受的HLA抗原（PRA＜10%时无致敏）。

在国内外的临床器官移植工作中，对移植受者体内抗体的筛查越来越受到临床的广泛重视。检测受者体内是否存在HLA抗体及抗体的致敏程度，对于是否发生移植排斥、移植存活率的高低及移植后的器官功能都有着不可忽视的重要作用。许多资料表明，HLA抗体可以导致针对移植物的免疫反应而发生超急排和加速性排斥反应，使移植失败或降低移植物存活率。在器官移植中，供受双方的HLA相容性越大，移植成功率越高。在23个肾移植中心开展的检测HLA抗体预测移植1年内失败频率的研究中，2　278例肾移植病人中有HLA抗体的移植失败率为6．6%；1　778例无HLA抗体的病人移植失败率为3．3%，结果显示，有HLA抗体移植病人的失败率明显高于无抗体的病人。另外HLA抗体的浓度与移植存活密切相关。Monteiro等对124例肾移植患者随访发现，术后PRA＞50%的患者中85%需透析，PRA＜10%的患者中只有27%需透析，PRA＞10%的患者移植肾丧失的概率是PRA＜10%患者的3倍。国内外研究者一致认为，移植前受者体内PRA水平的检测对于是否发生移植排斥反应有着显著影响，移植后受者体内PRA水平对于移植物存活率的高低、移植转归以及移植后的器官功能都有着重要作用。最新资料显示，HLA抗体是引起急排的始动因素，HLA－Ⅰ类抗体出现后平均约634d移植失败，HLA－Ⅱ类抗体出现后平均约1　503d移植失败，病人体内可清楚检测到供者的特异性抗体。随着检测HLA抗体方法的灵敏度的进一步提高，移植失败患者体内HLA抗体的检出率上升到95%，几乎所有的移植排斥均可检测到HLA抗体。

受者体内HLA抗体水平高，则提示移植术后很可能发生超急或急性排斥。同时，对体内抗体性质的确定也可为临床医生选择合适的供体提供参考。对体内抗体水平的检测，有助于在移植后，帮助临床调整治疗方案及指导免疫抑制药的应用。

（1）移植前受者体内：HLA抗体增高，则提示可能发生超急排斥或急性排斥。在这种情况下，应通过适当的治疗来改善机体的免疫状况，如免疫吸附或血浆置换等，待机体抗体水平降低时再考虑进行移植手术。

（2）对体内抗体性质的确定也可为临床医生选择合适的供体提供参考。这样，可避免应用具有相应抗原的供者器官。例如移植受者体内存在的抗体为HLA－A2时，提示临床应避免选择具有相应HLA抗原的供者器官。

（3）对体内抗体水平的监测即判断机体的免疫状态，有助于移植术后帮助临床调整治疗方案及指导免疫抑制药的应用，减少移植的排斥反应，提高人、肾的存活率。

4．供受者交叉配型选择　全球每年4万例肾移植，移植前供受者间交叉配型试验用于识别受者可接受的HLA基因。通过交叉配型试验分析受者血清中特异性针对供者HLA抗原的同种抗体。对预先识别严重的移植排斥反应、减少免疫抑制药物不良反应和提高移植物／受者近远期有功能存活率有显著意义，是最具临床器官移植排斥预测价值的组织配型实验。交叉配型试验阳性是肾脏移植的临床禁忌指征。