如何获得最大的肾保护作用

如果把上述ARB改善2型糖尿病患者临床肾病进展的效果和ACEI在1型糖尿病和非糖尿病患者中的作用做一个比较，就会发现，ARB降低终末期肾病的危险不足30%，而ACEI的作用接近50%。尽管由于研究对象不同，这种比较难以得出结论，但是这种差别提示进一步比较两者很有必要。在COOPERATE（combination treatment of angiotensin converting enzyme inhibitorin non－diabtic renal disease）研究中，263名日本非糖尿病肾病患者被分别给予群哚普利和氯沙坦治疗，通过3年的随访发现，不论是在减少蛋白尿还是在进展到终末期肾病保护作用方面，2种药物均没有显著差异。与其类似，在一项关于伴有临床前肾病的2型糖尿病研究中，坎地沙坦和赖诺普利在达到可比的血压控制的条件下具有相同的减少微量白蛋白尿的作用。但是上述在非糖尿病患者和临床前肾病患者中得到的结果可否推广到1型糖尿病和伴有临床肾病的2型糖尿病患者还有待进一步的证据。由于缺乏直接比较ACEI和ARB长期肾病保护作用的研究，很难得出2种药物比较的确切证据。研究提示，药物的抗蛋白尿作用是预测其肾保护作用的主要指标。一方面，现有的证据越来越清楚地表明，无论是ACEI还是ARB的抗蛋白尿作用具有剂量依赖性，而且现有的动物实验和临床试验资料表明，阻断肾素血管紧张素系统的药物发挥肾保护作用的剂量大于其降压剂量。另一方面，人们也逐渐认识到这种量效关系在不同的个体具有很大差异。总体而言，对ACEI反应不佳的患者通常对ARB反应也较差。更重要的是，现有的观察提示个体反应的差异大于药物之间的差异。因此，我们认为对于任何一个接受治疗的患者，根据其临床反应调整治疗药物以达到最佳的抗白蛋白尿效果可能比起始选择何种药物更为重要。

根据作用机制，单独使用ACEI或ARB不能达到完全阻断血管紧张素作用，因为，已经明确存在着非ACE介导的血管紧张素Ⅱ生成途径，并且人们很早就发现长期使用ACEI治疗以后，血管紧张素Ⅱ水平可能恢复到接近治疗前水平，此即ACE逃逸现象。因此，即使最佳有效剂量的ACEI也难以达到完全阻断肾素血管紧张素系统的作用，在这种情况下加用ARB可能更好地阻断肾素血管紧张素系统。

在临床前肾病中，CALM（Candesartanand Lisinopril Microalbuminuria）研究发现，坎地沙坦和赖诺普利联合治疗伴有微量白蛋白尿和高血压的2型糖尿病患者，取得可较单药治疗更好地控制血压和延缓蛋白尿进展的效果。最近的一项研究提示，在伴有高血压和蛋白尿的2型糖尿病中联合使用10mg苯那普利和80mg缬沙坦可以收到与20mg苯那普利或者160mg缬沙坦单独治疗类似的降压效果，但是具有更强的减少蛋白尿的作用。有作者认为，即使单一药物已经达到最大降蛋白尿作用时加用另一种药物还可以起到进一步的肾保护作用。2004年发表的在糖尿病肾病患者（包括1型和2型糖尿病）中联合使用ACEI和ARB的荟萃分析表明，联合用药较单一治疗可以进一步减少尿白蛋白排泄达11%～43%，且患者均能良好耐受这种治疗。联合使用ACEI和ARB除了更有效地阻断肾素血管紧张素系统以外，还发现在糖尿病肾病中可以降低血胆固醇和低密度脂蛋白水平，这种作用被认为有助于长期的肾和心血管保护作用。

在非糖尿病患者中进行COOPERATE研究第一次提供了联合治疗在长期肾保护方面优于单药治疗的一级证据，在3年随访中，联合治疗发展到血肌酐水平加倍或者终末期肾病的仅为11%，而单独治疗组均为23%。但是在伴有临床型肾病的糖尿病患者中，还缺乏联合使用ACEI和ARB的延缓进展到终末期肾病的大型研究。

从现有的证据来看，ACEI和ARB联合治疗在减少蛋白尿方面优于单药治疗且具有良好的耐受性，不良反应与单药治疗没有明显差异。需要注意的是存在升高血钾的危险性。尽管联合治疗可以使蛋白尿水平下降，但是否可以延缓肾病发展到终末期肾病的进程还需要进一步证实。