研究时间药物动力学的临床意义

时间药物动力学是近年来迅速发展的一门学科。由于药物作用受近日节律等的影响，因此在药物动力学等方面表现出明显的差别。利用时间药物动力学的有关知识，制定合理的给药方案（用药剂量及时间），对提高药物的疗效、降低毒性反应，具有重要的临床意义。利用药动学的理论设计给药方案被认为是治疗学的一大进展。然而进一步研究发现，许多药物的生物利用度、血药浓度、代谢与排泄等过程，都表现出其自身的节律性变化，特别是昼夜节律。根据已阐明的昼夜节律，用时间药物动力学的理论设计给药方案，可提高疗效，降低不良反应。

（一）时间药动学与时间药效学的关系

在临床用药时，我们已经习惯地将全天药量均分成若干份，在一天内分次等间隔给药，而对不同给药时间是否对血浆及组织中药物浓度水平有影响都未加考虑，但实际上由于生物节律的影响，使得药物在一天内不同时间给予，血浆浓度水平及在体内存留时间长短均有差异，导致临床疗效出现质和量的差异。

研究表明，健康受试者口服普萘洛尔80mg，8：00服药者可获最大的血浆峰浓度Cmax（38．6±11．2μg／L），而2：00服药则Cmax（18．4±4．4μg／L），相差一倍以上。另一项研究表明，健康受试者于2：00和8：00口服硝酸异山梨醇酯普通片，所得药物浓度-时间曲线下面积（AUC）较大，而半衰期（t1／2）则较短；20：00给药，Cmax较低、AUC较小，反映药物吸收不完全。所以晚间服用普通片不足以维持较长时间的有效血药浓度，不利于控制心绞痛的夜间发作，而单硝酸异山梨醇酯片是长效抗心绞痛药物，其普通片及缓释片均随服药时间不同而得到不同的药动学参数，但波动的范围较小（t1／2除外），普通片6：30和18：30给药，t1／2差别较大，分别为0．9± 0．3h和2．1±0．4h。朱玲等报道，XK是由延胡索、地黄等6味中药组成的复方，经现代制剂工艺提取的总生物碱，其有效成分中含有延胡索乙素。已有实验证实其有良好的镇痛作用。XK对小鼠的镇痛作用存在昼夜节律，XK对热刺激致痛作用的实验表明，在明期（动物休息期）给药作用较暗期（动物活动期）强，4：00给药动物痛觉反应潜伏期增加值最小（22．43±12．46s），12：00给药动物潜伏期增加值最大（31．47±11．18s），有明显的昼夜节律（P＜0 05）。

由上述讨论可见，药动学与药效学的昼夜变化，两者关系因药物而异，并非简单的因果关系。有的药物只有药动学或者只有药效学的昼夜变化。因此，时间效应性除时间药动学对之产生影响外，机体的生理节律可能是更为重要的影响因素。

（二）时间药物动力学与时间毒性的关系

时间生物学理论认为，机体的各种生理功能均是时间的函数，同一天的不同时间，机体各种功能的反应性明显不同，在不同时间给药，其毒性反应可能有显著性差异。环磷酰胺的时间药物动力学研究表明，环磷酰胺在晚上给药，毒性大，作用强；在早上给药，毒性小，作用弱；但早上的疗效足以起到治疗作用，而此时的毒性反应却非常小。朱玲等报道，XK相同剂量下，因给药时间不同对小鼠的急性毒性有明显的昼夜差异。明期给药毒性大于暗期，12：00给药死亡率最高（50%）；24：00给药死亡率最低（10%），两组间有显著性差异（P＜0．01）。刘广宣等的研究显示，顺铂在不同时间用药对血清尿素氮的影响也不同，通过尿素氮为指标评价顺铂的肾毒性反应，顺铂给药后尿素氮普遍升高，在2：00给药最高，在18：00给药最低；顺铂不同时间用药的LD50测定的研究是，在昼夜6个不同时间点测定顺铂的LD50以反应其毒性作用的昼夜节律，结果表明顺铂在2：00给药毒性最强，在18：00毒性最低。这种节律模式提示顺铂早晨用药不良反应较大，故应避开不良反应最大的时间。

在不同时间给药，由于生物节律的影响，有时会因之出现严重的不良反应。上述结果说明药物毒性的节律变化与药动学的节律变化是相关的。

（三）时间药物动力学对临床用药的指导意义

1．高血压的时间治疗 人体血压根据其昼夜血压差可分为谷型和非谷型血压（昼夜血压相差超过日间平均血压10%的定为谷型，反之为非谷型）。在高血压病人中非谷型血压比例大于正常人，且非谷型血压与高血压的发展及靶器官的损伤有密切关系。特别是高血压合并心力衰竭的病人，其非谷型比率尤其高。在临床上区分谷型和非谷型高血压病人两种昼夜节律对正确使用抗高血压药有重要的临床意义。如多数β受体阻滞药抗高血压时，虽能降低高血压病人的日间血压，却使夜间血压略有升高，干扰了血压的昼夜节律。而钙拮抗药可有效地控制高血压病人的24h血压，不影响高血压病人的血压昼夜节律。个别药物如尼索地平能使谷型节律比例增加，即可使高血压的非谷型节律转变为谷型节律，且谷型节律对高血压的预后是有利的。

现研究最多的降压药是β受体阻滞药，观察药物对病人血压和心率的作用，尤其是对清晨至中午前的急剧增高的血压和心率的影响。实验证明，普萘洛尔对病人心率减慢作用有明显的昼夜差异。2：00用药对心率抑制作用很小，8：00用药效果也不佳，但血药浓度监测发现，2：00和8：00用药后，病人血中普萘洛尔浓度相差却很大，说明普萘洛尔作用强弱并非完全取决于血药浓度，而主要取决于人的交感神经张力以及心血管系统反应性的昼夜节律性差异。近年来许多研究证明，普萘洛尔对心率的作用都是在活动期用药作用更强，这也反映了交感神经系统对药物作用的影响占主导地位。总之各种常用降压药均有昼夜用药时间依赖性差异，降压药的这种时间药效学对临床合理用药具有重要意义。

2．心肌梗死的时间治疗 心肌梗死一般在早晨醒后的发作频率明显增加，并于9：00～10：00达高峰，药物若能影响这种节律有助于降低心肌梗死的发病率。美国心、肺、血液研究中心对阿司匹林抑制血小板聚集、防止冠状动脉及脑血管的血栓形成进行研究发现：隔日口服阿司匹林325mg，可明显抑制心肌梗死的发作高峰，对预防上午发作特别有效，使这一时相的发作降低59．3%，这一研究巩固了阿司匹林在预防心肌梗死中的地位。

3．哮喘的时间治疗 哮喘、支气管炎及肺气肿病人的呼吸困难症状在23：00～05：00最为严重，发作也多见于凌晨。对一批患有慢性哮喘病人给予特布他林治疗，用药方案为8：00将全量1／3（5mg）给病人服用，另外2／3（10mg）在20：00服用，用药后每2h测定血药浓度，测定表明，虽然白天用药量是夜间用药量的1／2，但两次用药后的血药浓度几乎相同，而且白天用药后达峰浓度的时间也快得多，药效学监测也表明用药后病人每秒呼气量在12：00～16：00最高，在4：00最低，说明白天疗效大于夜间，具有用药时间依赖性疗效。由于哮喘病人夜间病情重，白天病情轻，服用茶碱后的代谢节律表明，有的剂型血浆浓度白天较夜间高（显然与病情的变化节律不吻合）。所以可通过调整给药剂量来解决这个问题，即夜间服药量多一些，白天服药量少一些，而全天服药总量不变，其疗效就有显著不同。时间药物动力学的研究有助于设计给药方案，使之与生理节律和疾病节律相适应。

4．糖皮质激素的应用 过去习惯将全天糖皮质激素的药量等量均分成3～4次给病人用药，由于破坏了体内皮质激素的生理节律性，不良反应较大，按照时间药物动力学原理调整给药，在体内皮质激素高峰时一次投药，实践证明，病人的疗效和不良反应均得到了改善。

5．氨基糖苷类抗生素的应用 氨基糖苷类抗生素以前通常是每12h用药1次，每次用量均相同。实验结果表明，该类药主要经肾排泄，并对肾脏和听神经系统有毒性。该类药的血浆浓度变化为白天低，晚间高，其毒性也是白天低，晚间高。如果将晚间用药量减少，白天用药量增多，既不会影响药物的抗菌效果，同时又减弱了药物的毒性，因此，时间药物动力学的研究有助于减轻药物不良反应。

根据时间药物动力学的节律性变化特征选择最佳时间给药，既能增强疗效，又能避免不良反应，提高治疗水平。