恶性肿瘤严重威胁着人类的生命。化疗是治疗肿瘤的主要手段之一,而大多数细胞毒素药物是通过静脉滴注或注射给药的,输注抗肿瘤化疗药物的严重并发症之一是外渗性皮肤组织损伤。外渗性皮肤组织损伤的定义为药物从血管渗漏到周围组织或静脉给药时无意中注射到组织内,引起的组织损伤。抗肿瘤化疗药物渗漏到皮下组织,轻者可引起局部红肿、疼痛,重者可损伤神经、肌腱,甚至造成皮肤组织坏死、肢体功能障碍。近年来,医护工作者为减轻患者痛苦进行了大量的研究,在防治抗肿瘤药外渗性损伤方面取得了很多经验。
【常见原因】
1.解剖因素 高龄、恶病质、反复多次使用外周静脉化疗或输入其他刺激性强的液体(如甘露醇等),导致血管脆性增大、管腔变小或血流减慢,如果将药物注入这些静脉,则局部药物浓度升高,可能发生外渗。
2.生理因素 上腔静脉压迫综合征、各种原因引起的淋巴水肿(如乳腺癌手术后患侧上肢制动),采用患侧上肢用药,容易发生药物外渗。
3.环境因素 寒冷气候会导致静脉收缩,使用细胞毒性药物也易发生药物外渗。
4.药物因素 细胞毒素药物大多pH值低,刺激性强,可导致血管通透性增加,也是造成渗漏的一个重要原因,尤其输注时间较长时更易发生这种情况。如碱性药物长春瑞滨,可使血管内二氧化碳蓄积,血管内压升高,血管的通透性升高,易发生药物外渗,据报道,长春瑞滨致静脉炎发生率达36.1%~89.5%。
5.注射部位与方法 采用外周静脉给药时,避免使用下肢、关节处,尤其是肘窝,因此处发生药物外渗不易早期发现。静脉穿刺技术差或错误的注射方法也是导致药物外渗的原因,如在一个部位反复穿刺、针头斜面未完全在静脉内、同一穿刺静脉1次穿刺不成功第2次穿刺点在第1次的下方等。
【化疗药物外渗性皮肤损伤的作用机制】抗肿瘤药物多为细胞毒性药物,在杀伤肿瘤细胞的同时,对正常组织细胞也具有损伤作用。不同类型的抗肿瘤药外渗后导致皮肤损伤的机制不同,主要有两个方面:
1.通过脂溶作用破坏细胞膜,导致细胞溶解死亡,如植物碱类或鬼臼乙苷类药物。
2.抗肿瘤药与组织细胞DNA结合,导致组织细胞坏死,坏死的细胞释放药物及代谢产物(如自由基等)继续破坏周围正常细胞,使损伤不断扩大,影响组织的愈合,形成慢性的损伤过程。
【临床表现】按WHO的抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分级标准,皮肤毒性分为0~Ⅳ度,0度:皮肤无红斑;Ⅰ度:皮肤红斑;Ⅱ度:皮肤干性脱皮,水疱、瘙痒;Ⅲ度:皮肤湿性脱皮,溃疡;Ⅳ度:皮肤剥脱性皮炎,坏死。抗肿瘤药物外渗性损伤为皮肤局部毒性反应,可出现皮肤红斑,局部溃疡,以及深部结构如肌腱和关节损伤。不同类型的药物外渗后发生组织损伤的时间亦有差异,蒽环类药物、氮芥和植物碱类药物引起损伤缓慢;蒽环类药物外渗时经常会感到刺痛,7~10d后出现药斑、发热和疼痛,可发展成溃疡,难以自愈。有些抗肿瘤药有“回忆现象”,即损伤治愈后其他部位再输注同种抗肿瘤药,原先部位再次出现损伤的现象,许多文献报道,一侧手臂输过丝裂霉素后,在对侧手臂再次给药,则原部位也可出现溃疡。
根据对皮肤损伤程度不同,将抗肿瘤药分为刺激剂和糜烂剂(表10-2)。刺激剂外渗后,可引发炎症反应、疼痛、肿胀及静脉炎,并沿静脉出现硬结、色素沉着、灼烧感、红斑或触痛;这些症状有自限性,一般不留后遗症。糜烂剂外渗漏后可引起严重的组织损伤和坏死,这类药物外渗后可立即出现症状,也可在外渗后几天或几周内出现症状;一般患者先诉注射部位疼痛、灼烧感、轻微红斑、瘙痒、肿胀,随着时间的过去,红斑和疼痛加重,出现皮肤褪色、硬化,并可发展到脱屑或起疱;这类病例多数发生组织坏死、焦痂、溃疡形成,形成的溃疡为无痛性,缺少肉芽组织,几乎没有上皮细胞生长。
表10-2 刺激剂和糜烂剂
【治疗】不同类型抗肿瘤化疗药物外渗,其治疗方法不同。刺激剂外渗后应拔除输液管,48h内抬高患肢,以利于血液回流,促进局部外渗药物的吸收,并进行冷敷或热敷。热敷可使血管扩张,稀释外渗药物,加快外渗药物的吸收与分散,减轻皮肤伤害;而冷敷引起静脉血管收缩,使外渗药物局限,减少渗漏,提高毒性代谢产物的降解,另外持续冰敷24~48h,能降低局部温度及组织耗氧量,延缓局部组织的坏死速度;冷敷或热敷也可减少局部炎症反应和疼痛。糜烂剂外渗后除了拔除输液管、抬高患肢外,还要给予相应的解毒剂,并进行冷敷或热敷,长春花碱类药物外渗应行热敷。
1.疼痛的治疗 刺激剂和糜烂剂均可引起外渗部位疼痛,甚至剧痛;外渗局部可适当给予消炎药防治炎症反应,有疼痛者给予镇痛药治疗。局部封闭是一种有效的镇痛疗法。常用利多卡因加地塞米松局部环形封闭。利多卡因有麻醉、止痛、轻微扩血管的作用。而地塞米松通过抑制前列腺素合成,具有抗炎特性和膜稳定作用,可以减少炎症扩散,以及抑制炎性细胞肽的合成和阻滞磷酸脂酶A2活性的作用,中断产生疼痛的持续性神经冲动,从而发挥镇痛作用。另外还可用1%普鲁卡因局部封闭,其可稀释渗漏处的药液浓度,减少刺激。
2.解毒剂的应用 抗肿瘤化疗药物渗漏后应用解毒剂的目的在于缓解症状,避免或限制溃疡形成,促进损伤恢复。迄今在这方面已做了大量动物实验,但真正能用于临床的药物还不多,且有效性还有待于验证。下面介绍针对不同化疗药物常见糜烂剂的解毒剂研究应用(表10-3)。
表10-3 外渗后解毒剂的使用
(1)蒽环类药物:局部外涂二甲亚砜治疗蒽环类药物外渗逐渐被提倡应用。二甲亚砜皮内注射或局部外涂治疗蒽环类药物外渗有效。二甲亚砜为一种实验室常用溶剂,有很强的组织穿透能力,还具有捕捉自由基和加速局部外渗药物清除的功能,因此很适用于外敷。在一项研究中(J Clin Oncol,1988;6:1732),17例患者外渗后立即局部外涂二甲亚砜,涂擦面积为外渗损伤面积的2倍,2/d,用药14d,结果未见溃疡发生,也不需要外科手术治疗。在另一项研究中(J Clin Oncol,1995;13:2851),69例蒽环类药物外渗的患者局部外涂99%二甲亚砜,8h1次,持续7d,并间断冷敷(每次持续1h,3/d),结果可有效防治溃疡形成(除1例患者外)。该药物也可用于儿科蒽环类药物外渗治疗。局部应用二甲亚砜的副作用为局部轻微灼烧感和特异的气味。
也有动物实验报道,维生素C及小分子肝素、玻璃酸酶、乙酰半胱氨酸、维生素E在防治蒽环类药物外渗诱导溃疡形成方面有效。然而临床的有效性仍在争论中。
(2)长春花碱类药物:长春碱、长春新碱、长春瑞滨外渗后引起严重组织损伤。临床上,长春碱类药物外渗的最佳治疗方案为生理盐水局部注射稀释药物或玻璃酸酶150~1500U皮下注射于外渗组织周围,联合热敷。
(3)紫杉烷类:多西紫杉醇和紫杉醇外渗引起组织损伤的报道越来越多,一些报道描述多西紫杉醇外渗引起红斑、水疱、疼痛。多西紫杉醇外渗后保守治疗4周可完全恢复。皮下注射生理盐水稀释、局部冷敷、外涂二甲亚砜(45min 3次)、皮质激素等能有效控制炎症反应。
紫杉醇外渗引起皮肤溃疡和坏死,证实其为一种糜烂剂。玻璃酸酶溶于生理盐水局部注射对防止溃疡形成有效。然而,局部外涂二甲亚砜、冷敷或热敷均未见有利的效果。临床上还没有公认的治疗指引。
(4)丝裂霉素:作为一种糜烂剂丝裂霉素与蒽环类药物不同,其外渗后表现为远隔和延迟性溃疡,局部外涂二甲亚砜可防止该药毒性。90%二甲亚砜与10%维生素E的混合液能够有效阻止丝裂霉素外渗溃疡形成。也有报道局部注射维生素B6可减缓或阻止组织坏死,减轻疼痛。外渗性溃疡需要手术切除时,术前应行MRI,判定组织坏死范围。
(5)氮芥:氮芥外渗后可产生严重的、经久不愈的皮肤溃疡。氮芥外渗前或后给予硫代硫酸钠静脉注射,未能防治皮肤毒性。然而,皮内注射硫代硫酸钠对皮肤却有保护作用。因此,临床发生氮芥外渗时,推荐立即皮下注射0.17%硫代硫酸钠注射液2ml(10%硫代硫酸钠注射液4ml+注射用水6ml配成)。
3.溃疡的治疗 抗肿瘤化疗药物外渗后,局部皮肤损伤可能逐渐形成边缘隆起、红肿、疼痛而基底部呈黄色坏死的溃疡,这种溃疡缺少肉芽组织且周围很少有上皮细胞生长,呈经久不愈,且溃疡范围和深度逐渐扩大。在多柔比星外渗中,局部注射粒-巨细胞集落刺激因子(GM-CSF)6μg对防治溃疡形成有利。另外,应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或GM-CSF也证实有效。
高压氧疗法在用于治疗外渗性溃疡研究中。结果表明,每天2次的高压氧疗法相对于未行高压氧治疗者更有利于溃疡愈合。但临床上对高压氧疗法治疗外渗性溃疡还没有达成共识。
外科手术是治疗外渗性溃疡的主要手段之一。目前有2种观点,一种观点主张早期行外科清创术,此观点认为在外渗后24h至1周行外科手术切除外渗组织,术后切口可缓慢闭合;疼痛是立即手术的指征;通过荧光显微技术判定手术切除范围,在外渗后7h内手术切除所有荧光阳性组织可减少后遗症,伤口可暂时覆盖一些生物敷料,一旦伤口干净,2~3d后可行植皮。然而,大多数外科医生的观点主张保守治疗,因为发疱剂外渗只有1/3发展为溃疡;外科手术的指征:无溃疡并持续红肿疼痛者、保守治疗无效者、大面积组织坏死或溃疡者;手术通常在外渗后2~3周进行。
4.中药制剂的应用 在国内应用各种中药制剂治疗抗肿瘤药外渗引起的水肿、淤血、疼痛等积累了许多宝贵的经验。有报道临床用香风湿油、如意金黄散、六神丸、中华跌打丸、锦蓉酊剂、湿润烧伤膏等制剂外涂局部损伤部位取得疗效。但其真正有效性还需要进一步证实。
【护理】
1.抗肿瘤化疗药物外渗的预防 据统计抗肿瘤化疗药物外渗性皮肤损伤占0.6%~6%。外渗以预防为主,合理有效地预防及做好患者的化疗损伤知识宣教是非常有必要的,能明显减少化疗药物渗入组织的量,使之得到及早的处理。做好抗肿瘤化疗药物外渗的预防,护理上应注意:
(1)用药前,告知患者可能出现药物渗漏的危险性,教育患者发生外渗时的症状、应对措施等相关知识。告知患者,若在输液过程中出现疼痛等不适症状,立即通知护士。
(2)48h内在输液部位上方有过穿刺不成功者不宜在此部位给药。
(3)应用糜烂剂时,建议深静脉插管,尤其是输液时间长者(超过1h)。
(4)选择的穿刺部位远离肌腱、神经或动脉,不宜选择小或易碎的静脉,不选择有水肿或神经性功能障碍的肢体进行穿刺,也不选择静脉压力高的部位穿刺。
(5)如果从外周血管给药,穿刺部位选择前臂而不是手,因为一旦发生外渗,前臂的组织和肌肉可防止药物伤及韧带、神经和骨。
(6)确定穿刺针头插入静脉内;在给药前用生理盐水或5%葡萄糖注射液冲管最少5min,输完药物后再冲管。
(7)发现药物外渗或怀疑有外渗时立即停止输液或静脉注射,保留穿刺针头,利用此针头尽量回抽渗漏在皮下及针尖的药液;抬高患肢,避免剧烈活动。
(8)医生立即给出治疗方案;外渗事件及治疗方案记录在病历里。
2.抗肿瘤化疗药物的输注护理
(1)静脉穿刺的前期准备:输液前让患者排空大、小便,准备就绪。了解患者的心理状态及药物的性质和化疗的注意事项。对静脉不充盈的患者,穿刺前则让患者用温水浸泡穿刺肢体15~30min,或热敷数分钟,使血管充盈、清晰,以利于穿刺。由于肿瘤患者化疗后白细胞减少,免疫力低下易造成感染,为避免形成静脉炎,护理人员在工作时应严格执行无菌技术操作,接触患者前后要及时洗手。
(2)静脉的选择:肿瘤患者治疗周期较长,治疗需有计划、循序渐进地进行以保护血管,尽量不在同一穿刺点上反复穿刺,首先是要选出可用的静脉,并且应有计划选用。静脉的选用原则是:从远端向近端,选择部位尽量避开循环不畅、肿瘤侵犯、静脉炎等部位。特殊患者尤其要注意,如上腔静脉综合征的患者,禁止上肢输液,因为上肢静脉通路受阻,静脉压升高,血管通透性增高,易造成渗漏,同时可加重患者症状;乳腺癌根治术后患者,应尽量不在患侧上肢输入化疗药物,因乳腺癌根治术中腋窝淋巴结清扫,静脉回流缓慢,血液淤滞,易加重肢体水肿,造成渗漏。
(3)药物输注方法:静脉穿刺时,选择针头应考虑血管直径,一般针头不宜太粗,多采用6号半至7号静脉针,除医嘱要求快速静脉滴注要采取9号针穿刺之外。先用空注射器抽10~20ml生理盐水连接头皮针,确保穿刺成功,局部无渗漏后再应用化疗药物滴注。根据药物的性质和特点进行稀释,静脉注射宜缓,注射前后均须用至少20ml生理盐水冲入。化疗结束时,再注入10~20ml生理盐水冲洗后方可拔针。拔针时,应先关闭输液器调节开关,用无菌棉球轻按压于穿刺部位,再迅速拔出针头,一般按压时间为4~6min,以防药物带入皮内。
(4)严密观察:输注化疗药期间应经常查看静脉通路的回血情况,观察穿刺局部有无红、肿、疼痛等情况。禁用细胞毒药液直接检测静脉是否通畅。避免在同一条静脉多次穿刺,重复或长时间输液。
【健康教育】化疗药物所致的外渗性皮肤损伤最重要的积极的预防措施,因此应指导患者学会化疗药物输注治疗时局部皮肤的观察,以避免发生外渗性皮肤损伤。帮助患者了解所使用的药物的不良反应,并学会观察,掌握皮肤损伤前的征兆,遇有不适症状能积极处理,避免形成皮肤溃烂、坏死。
(罗宇玲 张甫婷)
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