肿瘤标志物的应用价值和应用情况

测定TM的目的在于发现和诊断肿瘤，后来又发展到应用于治疗和监测预后等多方面。从肿瘤诊断的角度看，目前主要有影像学诊断（包括B超、X线片、CT、ECT、MBI、PET以及PET-CT等）、化学诊断（血清学和免疫学）及细胞组织学诊断等“三大支柱”，而后两者都是以肿瘤生物学标志为主要或辅助观察指标。现已发现TM有200多种，目前临床常用的有40多种，而且正不断地在扩大。

TM的突出优点是，当它在一位早期肿瘤患者表达阳性并确定诊断时，常常比B超、CT、磁共振等图像确定诊断要早4个月至半年，有的甚至可提早1年半，这就为早期治疗创造了良好的条件。而且当手术或有效的放、化疗达到减瘤或肿瘤消失时，TM的检查值可呈现同步的下降，如肝癌手术彻底切除者，AFP在2个月内转阴，如遗留残余，AFP多不降至正常或降而复升，而当肿瘤复发或增大时，TM的检查值又同步地上升，这样，TM以数值的形式反映体内肿瘤细胞的数量，使肿瘤的监控可通过标志物的检测来完成，为及时的治疗提供信息支持。

肿瘤治疗的成功与否，关键在于是否有微转移，TM在这一点上有独特的作用；另一方面，可监测肿瘤是否复发，可能比首次诊断更为重要，TM的长处正是在于对复发的监控。

肿瘤高危人群的普查，是党和国家对人民群众健康关怀的重要方面之一，TM检测作为个别瘤种初筛的手段，有其独特的优点，起到准确、简便和快捷的效果。

TM除用于肿瘤诊断外，还可以其为靶，进行肿瘤的靶向治疗及免疫治疗。如树突状细胞（AFP-DC）瘤苗可作为表达AFP肝癌的一种免疫治疗手段已获得成功，其他肿瘤的治疗也取得成效，白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子，也已开始用于肿瘤治疗。

根据世界卫生组织的报道，肿瘤的发病率在逐年上升，并有年轻化的趋势，估计2020年全球肿瘤发病人数将增加到1　500万。同样地在我国，近年的统计资料表明，每年有160万人患肿瘤，近130万人死于肿瘤恶化；肿瘤疾病病死率为20%。肿瘤已成为常见病和多发病，严重地危害人民群众的生命和健康，造成社会财富和人力资源的大量损失，这些已是不容置疑的现实。因此，肿瘤的早期发现、早期诊断和早期治疗是战胜肿瘤的关键，而能完成这一艰巨任务不能完全依靠肿瘤专业医生，更多的要靠工作在第一线的广大基层医生，是他们最先接触患者，他们若掌握并熟悉包括TM在内的各种诊断知识和手段，就有可能更多地早期发现、早期诊断肿瘤患者，这对于患者的生存具有重大意义。

理想的TM，一般认为应具有下列特点，①敏感性高：敏感性指的是患某种肿瘤的病人中出现阳性检测结果的频率，也就是真阳性率。能早期检测出肿瘤患者的TM，可用于肿瘤普查。如运用AFP普查、筛选和诊断无症状小肝癌的方法是我国首创，提高了早期肝癌的检出率和5年生存率。前列腺酸性磷酸酶（PSA）是第一个由美国推荐用于筛查50岁以上男性前列腺癌的TM。②特异性好：特异性指的是在没有患某肿瘤的人中出现阴性检测结果的频率，也就是真阴性率，能准确鉴别肿瘤和非肿瘤患者。如在肿瘤高危人群的筛选中，家族性甲状腺髓样癌的亲属中患该癌的概率比一般人群高，对这些高危人群检测降钙素水平有助于筛选出可能患早期甲状腺髓样癌的患者。③器官特异性：能对肿瘤施行器官定位性的诊断及鉴别诊断。如PSA不同于其他组织中的酸性磷酸酶，可用于前列腺癌的诊断及判断转移癌是否来自前列腺；又如用CEA和神经元特异性烯醇化酶（NSE）可区别胃肠道肿瘤是腺癌（CEA阳性，NSE阴性）还是类癌（CEA阴性，NSE阳性）；恶性淋巴瘤的诊断和分类：如CD20（L26）-B细胞；CD3-T细胞；CD56-自然杀伤细胞；Cyclin D1-套细胞；TdT-原淋巴细胞；Ki67-Burkitt淋巴瘤等。④TM的水平与肿瘤体积大小、临床分期相关，可用以判断预后。如PSA水平可辅助前列腺癌诊断分期；在卵巢上皮癌组织HER-2的高表达对患者具有预后价值。⑤半衰期短：能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移，在肿瘤治疗的前、中、后检测TM的水平可帮助了解治疗效果，监测肿瘤有无复发和转移，如CEA对大肠癌、AFP对肝癌、HCG对绒毛膜癌的监测，CA125监测上皮性卵巢癌等。⑥为临床选择化疗药提供依据：化疗失败的主要原因是肿瘤产生了耐药性。肿瘤产生耐药性与多种因素有关，如多药耐药基因（MDR1）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST-π）、拓扑异构酶Ⅱ（TOPOⅡ）等。其中最重要的是MDR1表达增高及其编码产物的P-糖蛋白（P-gp）增多。许多肿瘤在化疗前即有MDR1表达增高，在化疗后比例则更高。现在已知克服肿瘤化疗耐药的办法有：根据检测MDR1、P-gp、TOPOⅡ、GST-π结果选择非耐药类的化疗药；采用耐药逆转剂，此类药物中疗效较为满意的代表药物有维拉帕米、环孢素、利舍平、吩噻嗪等。⑦可为临床提供靶向治疗依据：如90%的B细胞淋巴瘤表达CD20抗原，1997年美国FDA通过用于临床的第1个单抗-Rituximab（美罗华），它的抗瘤机制是通过抗体依赖性细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用杀伤CD20阳性B淋巴细胞。又如在原发性乳腺癌和转移病灶中检测雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），无论是绝经期前、后，还是辅助治疗或姑息性治疗，激素受体状况决定患者是否给予内分泌治疗等。⑧测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉。

但至今尚无一种理想的TM，起码当前还没有达到这一水平。由于各种TM的敏感性和特异性还不可能都达到最高或最完美的程度，还存在假阳性和假阴性，有的TM不仅在一种或几种肿瘤表达阳性结果，还在一些良性疾病中也表达阳性，这就存在一个分析和鉴别的问题。于是将几种TM联合测定是近年来研究的重点之一，怎样以最佳的组合、最有效而又最经济地取得TM的检查结果，以确定诊断，有时会成为较复杂的问题，以致还有极少数的肿瘤专业医生不愿用TM，甚至于误认为TM没有用，这里当然存在着交流和学习最新研究成果的问题。正如对待一切事物一样，不应采取绝对化的态度，而应用其所长，避其所短，对待TM也应如此。

当前另一个问题是TM的联合检查，其内容或项目常常是由化验室决定的，肿瘤专业医生只是跟着做，有什么项目做什么项目，甚至有的医院为了经济效益而将检查项目过多地捆绑在一起。我国还是一个发展中国家，节约使用财富和资源仍然是人人都必须重视的一个突出问题。随着TM的研究将越来越深入，新的TM和检查方法不断出现，这种矛盾显得更为突出，临床医生应根据新的知识，协商开展新的项目，不断修正捆绑内容。

另一方面，有些TM项目在免疫科、放射性核素科和病理科都能做，造成资源的分散，出于经济效益的原因，许多该开展的项目不能开展或已经开展的项目停止开展，以至于一些大型的肿瘤专业医院开展的项目少得惊人，比如，用PCR法检测肿瘤信使核糖核酸是发现微转移的好办法，在大型专业医院是否普遍应用于临床，至今尚缺乏相关信息，而不少医生仍然习惯于靠影像学手段随诊康复期患者和评估疗效，客观上放弃了更早发现复发和及早治疗的机会。这里有向临床医生普及相关知识的问题，也有领导协调的问题。这种局面对患者和临床诊断的害处匪浅，也说明TM还没有受到应有的重视。

TM具有十分可喜的前景。检测方法的自动化、电脑操作的数码化、DNA直接测序、PCR技术、DNA芯片等技术迅速发展，新的项目不断问世，方法不断创新和简化，标本采取已从单一的血清发展到体液和排泄物。技术的发展，对TM的认识也发生改变，目前，多数人认为TM是可以在血清、血浆、其他体液、组织提取物或石蜡固定的组织中检测到的自然生长的分子，用于确定肿瘤存在、评价病人预后以及对病人的治疗效果进行监测的手段。多年来，TM还没有统一的定义，随着不断的发展，人们心目中TM的定义也将不断翻新。更可喜的是对TM的研究不仅限于科研机构和大型医院，我国许多市级的医院都在开展TM的临床研究。可以指望，不久的将来，一批更先进的、实用的TM和检测手段，将造福于广大肿瘤患者。