强直性脊柱炎的生物制剂治疗

治疗AS的生物制剂包括以下几种。①依那西普：是可溶性的人二聚体融合蛋白，通过与可溶性、膜型TNF及淋巴毒素－α结合，抑制TNF与细胞表面TNF受体的相互作用。②英夫利昔单抗：是人／鼠嵌合的单克隆抗体，通过与可溶性和膜型TNF结合，阻止TNF与细胞表面TNF受体结合而发挥其抗TNF的生物学作用。③阿达木单抗（adalimumab）：是完全人源化的单克隆TNF抗体。体内和体外实验观察到，其与可溶性的TNF结合进而抑制TNF与细胞表面的TNF受体结合以达到抗TNF作用。④利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）是人／鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体，被用于治疗复发性和难治性CD20＋B细胞非霍奇金淋巴瘤，但现在也尝试用其来治疗其他疾病如AS。

目前发表的双盲、安慰剂随机对照研究均证实了TNF抑制药的疗效，英夫利昔单抗（Infliximab）、依那西普（Etanercept）和阿达木单抗（Adalimumab）均可明显改善强直性脊柱炎患者的疼痛与功能，是国内外目前治疗强直性脊柱炎疗效最好、起效最迅速的药物，而且可以在治疗2～4周后明显改善骶髂关节或脊柱磁共振（MR）可见的病变，有可能明显减少疾病的致残率，提示该类药物可能将在早期，即骨化发生前的病变应用取得更好的效果。这些优点使这3种药物在短时间内均被美国FDA和欧盟批准用于治疗强直性脊柱炎，并迅速进入医疗保险报销的范围。TNF抑制药的最主要的不良反应包括输液反应或注射点反应。其他的不良反应包括感染机会增加，有常见的呼吸道感染和机会感染（如结核），但与安慰剂对比未达到统计学显著性。治疗前筛查结核可明显减少TNF治疗相关的结核发病率，现已成为常规。脱髓鞘病、狼疮样综合征以及充血性心衰的加重也有报道，但发生率很低。各个国家对这类药物治疗强直性脊柱炎的临床经验均证实了其对强直性脊柱炎患者优良的疗效与安全性。

英夫利昔单抗和依那西普还可以用于治疗强直性脊柱炎合并的眼色素膜炎，英夫利昔单抗和依那西普对有脊柱和外周关节表现的强直性脊柱炎患者有效，但对与强直性脊柱炎相关的前葡萄膜炎（AU，患病率为30%～40%，发病率为4%～8%）的疗效还不清楚，甚至有学者认为抗TNF制剂可能加重AU，而将AU列为禁忌证，从而使许多患者丧失治疗机会。德国的Braun等分析了7项安慰剂对照研究中，强直性脊柱炎患者（717例）接受TNF抑制药治疗后AU的患病率和发病率，发现236例（32．9%）有AU病史，TNF抑制药治疗期间，每年应用英夫利昔单抗治疗的强直性脊柱炎患者AU发病率为3．4／100例患者，每年应用依那西普者为6．4／100例患者，与使用安慰剂者（16．2／100例患者）具有显著性差异（P＝0．001），但英夫利昔单抗和依那西普间无统计学差异。结果提示，两种TNF抑制药治疗强直性脊柱炎患者均能降低AU的发病率。澳大利亚的El-Shabrawi等也报道，他们应用英夫利昔单抗（5mg／kg）治疗对传统的免疫抑制药无效或不能耐受的慢性葡萄膜炎（CU）患者，纳入欧洲10个中心患有各种葡萄膜炎的49例患者。结果显示，在治疗的第10周，38例（78%）开始成功减少免疫抑制药的用量，氢化可的松的用量也由开始的15mg（0～50mg）减到10mg（0～35mg）。结果提示，英夫利昔单抗可有效治疗眼色素膜炎，CU患者的耐受性良好。

尽管生物制药治疗SpA已经取得显著疗效，但是其昂贵的费用让很多医生和患者难以将其作为首选。尤其是在发展中国家，生物制剂将因为其高昂费用而面临困境。目前，英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎的推荐剂量为5mg／kg，每6周治疗1次。

英国的Jois等应用英夫利昔单抗3mg／kg，每8周治疗1次治疗22例强直性脊柱炎患者，并在第0、3、6和第12个月评价治疗的反应，包括疼痛记分（BASDAI、BASFI、BASMI）、腰痛、血沉（ESR）和C－反应蛋白（CRP）等指标。结果显示，患者分别完成3个月（13例）、6个月（9例）和12个月（8例）的小剂量治疗。其中1例患者未达到临床改善（BASDAI＜50%），其余患者均有良好反应。与基线相比，在第3、6、12个月，BASDAI、BASFI、腰痛、ESR和CRP均显著下降（P＜0．05）。

第6个月和第12个月分别与第3个月相比，各参数间未达到显著性差异。6例有外周关节炎的患者其外周关节炎均治愈，5例患者甲氨蝶呤用量平均每周下降1．4mg，1例停用环孢素和柳氮磺胺吡啶，5例停用NSAIDs。治疗期间未发现不良反应。提示小剂量英夫利昔单抗对大多数强直性脊柱炎患者（92%）有效，有效降低了所有强直性脊柱炎患者的脊柱痛和其他参数。这种治疗方法显著节约了治疗成本。研究者建议，所有开始接受英夫利昔单抗治疗的患者均应从小剂量（3mg／kg）开始，并且只有当患者无治疗反应时才考虑增加到推荐的高剂量。