肿瘤细胞周期调控

细胞周期（cell cycle）是指细胞从前一次分裂结束起到下一次分裂结束为止的活动过程，分为间期与分裂期2个阶段。细胞周期的程序控制主要通过细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期蛋白依赖激酶（cyclin dependent kinase，CDK），以及细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂（cyclin dependent kinase inhibitor，CDI）、磷脂酶和泛素共同控制。细胞周期调节失控是肿瘤的特征之一，细胞周期紊乱与基因组不稳定性、癌变的多阶段进程相关，致癌基因编码的产物通过不同的机制参与细胞周期调控，介导多种肿瘤的发病过程。

CDK是一类依赖cyclin的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于从酵母到人类多种生物中，目前发现9种成员间超过40%的同源性，故称CDK家族，在细胞周期调控网络中处于中心地位。其中CDK4和CDK2在肿瘤发生中的作用研究较多，CDK4是G1期运行的重要分子，CDK4与p16基因表达呈负相关，在卵巢癌和乳腺癌中有CDK4基因的扩增、突变或高表达，促进肿瘤的发生发展。

Cyclins的表达具有典型的周期性和时相特异性，现已发现的哺乳动物cyclin有9大类。它们作为调节亚基，需要与不同的催化亚基（CDK）结合形成复合物（cyclin-CDK），从而通过对功能蛋白的磷酸化修饰，控制细胞周期的进行。

CKI是CDK抑制剂，通过与CDK非共价结合而抑制CDK活性，具有抑癌基因的作用。目前已发现7种CKIs，分别为INK4和ClP/KIP 及GADD45等。INK4（inhibitor of CDK4）家族包括p15、p16、p18、p19，是一族CDK4的特异性抑制蛋白，只特异性抑制CDK4和CDK6。Kip 即kinase inhibition protein，包 括p21、p27、p57等，能广泛抑制CDK的作用。

1.p16　p16基因又称多肿瘤抑制基因（multi tumor suppressor gene，MTS1），是1994年美国冷泉港实验室Kamb发现的新抗癌基因，主要抑制CDK4，已证明p16在抑癌方面的重要性甚至超过p53和RB基因，与细胞癌变关系十分密切。p16在淋巴细胞白血病、神经胶质瘤有9号染色体短臂缺失，在其他肿瘤中有基因的突变失活，75%的肿瘤细胞系有p16基因纯合性缺失和突变。卵巢癌中p16基因失活机制表现为p16基因缺失，p16基因5″-CPG岛的高甲基化或p16基因的体细胞s″-CPG突变。p16失活是卵巢上皮组织恶变的早期事件，而p53突变多出现于晚期及分化差的卵巢癌中。由于p16仅特异性作用于CDK4，用它可制造直接作用细胞周期的抗癌药物，而且p16 cDNA较小，易于标记，其突变和缺失率高于p53，因此p16基因在肿瘤研究中的地位日益受到重视。

2.p21　p21基因为单拷贝基因，蛋白定位于细胞核中，在哺乳动物物种进化过程中高度保守。在G1期p21抑制cyclinD-CDK复合物，使pRb不能发生磷酸化，细胞停滞于G1期，有利于细胞进行修复。作为细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂，p21被认为是候选的抑癌基因，在细胞周期的调控中发挥重要作用。

3.p27　p27与cyclin-CDK结合形成复合物，p27的量决定了对复合物的抑制作用。p27的作用特点：①非特异性，p27可抑制所有CDK的活性；②化学剂量依赖性。p27基因异常在肿瘤的发生中非常罕见，对肿瘤的作用主要决定于p27蛋白水平的改变，而非基因突变。p27作为一种多功能的CKIs.通过多种方式参与细胞周期调控，为研究肿瘤发生、发展、诊断及治疗提供了一个新的靶点。多数学者认为，p27在卵巢癌中具有独立的预后作用，并且可能与卵巢癌的黏附依赖性耐药和多药耐药有关。降低p27可使肿瘤细胞进入增殖周期从而对化疗药物敏感，可能成为新的逆转耐药策略。

p16、p21、p27细胞周期调控与肿瘤示意图（图7-1-1）。

细胞周期调控与肿瘤发生发展关系十分密切，研究表明，细胞的增殖、分化、衰老和凋亡均是细胞周期依赖性的。几乎所有的肿瘤都有细胞周期调控机制的破坏导致细胞生长失控、分化受阻、凋亡异常的特征。选择保护正常组织并诱导肿瘤细胞分化和凋亡的新药，调节偏离正常细胞周期轨道的肿瘤细胞回到正常轨道上来，将是今后抗肿瘤治疗的新策略之一。