发病过程研究现况

三、发病过程研究现况

通过对肺癌患者和健康人群的全基因组关联分析，目前第15号染色体长臂15q24-25区域上编码烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）的候选基因簇CHRNA3-CHRNA5-CHRNB4上的SNPs变化，以及染色体6p21．33上的rs3117582位点、5p15．33区域上的rs402710位点、rs2736100位点、rs401681位点等均被证实与肺癌发病相关。

关于肺癌细胞的异质性，传统观点认为，肺癌组织中的每个瘤细胞均具有无限增殖以及新的致瘤能力，但具体哪个瘤细胞能够形成新的肿瘤却是随机的。近年来，随着动物实验以及体外实验的进行，出现了肿瘤干细胞学说。肿瘤干细胞学说认为，肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中小部分具有干细胞特性的细胞，肿瘤细胞之间其实存在固有的差异，除这一小部分细胞外，绝大部分肿瘤细胞只具备有限的增殖能力。

1997年，Bonnet及其同事分离出了急性粒细胞白血病的肿瘤干细胞，首次证实了血液系统肿瘤干细胞的存在性。此后，2003年，Al-Hajj等成功分离出了乳腺癌肿瘤干细胞，这是世界上首次实体肿瘤干细胞分离的报道，肿瘤干细胞理论便逐渐发展起来。

对于呼吸系统，许多研究证明，基细胞拥有多种细胞的潜在分化能力。基细胞除可表达Trp-63之外，还可表达KRT5和KRT14，而在鳞状细胞癌支气管增生的上皮中检出的基细胞表达KRT14，支持了基细胞可能是肺癌发生细胞中的候选者的理论。

Clara细胞是以美国解剖学家Max Clara的名字命名的，1937年，Max Clara在人类呼吸道上皮中发现了一类无纤毛、无黏液的细胞，主要分布于终末细支气管和呼吸性细支气管上皮，这种细胞与肺神经内分泌细胞（PNECs）一样具有自我更新和分化潜能的能力，可以分化为非纤毛细胞、杯状细胞及其他细胞。

Jackson等在对Lox-K-ras小鼠模型诱导的肿瘤研究中，发现了一种新的细胞类型，被命名为双阳性细胞（DPCs）。这种双阳性细胞在肺腺瘤，特别是在细支气管异常增生的损伤中，可以表达Clara细胞的特异标志物CCSP。无独有偶，肺小细胞癌与肺神经内分泌细胞（PNECs）一样可以表达降钙素基因相关肽（CGRP），基于这种原因，肺神经内分泌细胞被假设为是小细胞癌的起源。

2005年，Kim等使用流式细胞术从大鼠细支气管和肺泡管结合部位分离出一群CD45＋/Pecam-/Sca-1＋/CD34＋细胞，这种细胞在萘导致的支气管肺泡的损伤时能够自我更新，在克隆培养中具有多潜能性，Kim根据它的特点，将其命名支气管肺泡干细胞。

研究发现，K-ras基因激活可导致支气管肺泡干细胞增殖，形成非典型腺瘤样增生，而非典型腺瘤样增生则是肺腺癌的前期病变。但是，由于上述这些研究都是在啮齿类动物的肺组织中开展的，尚没有在人类肺组织中获得证实，因此还需要进一步深入地研究。