药物临床试验质量管理规范的历史沿革

GCP发展历史自然离不开人类临床研究的历史，回顾其艰辛历程，我们必须承认，为了社会的进步、科学技术的发展，人类付出了惨重的代价。

二战期间，德国纳粹医生对被关押在集中营中数以千计的犹太人进行了各种骇人听闻、惨绝人寰的人体试验，与其说是人体试验莫如说是酷刑，这些罪行于1947年8月在纽伦堡军事法庭的战后审判中被公之于众，Josef Mengele等23名纳粹医生被带上法庭后非但毫无悔意，还一味地声称他们是以科学的名义开展试验。因为在当时，没有任何关于人体医学试验的正式法规条文可用来遵循判罪，法官们针对用于人类的医学试验发表了意见，提出受试者参加试验必须出于自愿；试验的进行必须具备强有力的科学依据；不允许对受试者造成肉体及精神上的损害或伤害；在试验进行中的任何时间受试者都有权退出等观点。这些意见最终在1948年的裁决中形成了里程碑式的《纽伦堡法案》（the Nuremberg Code），又称为《纽伦堡十项道德准则》。这个具有历史意义的法案是人体研究伦理方面的第一部规章，为保护人类受试者奠定了法律基础，其最为突出的贡献就是它最早从受试者保护的伦理角度提出了知情同意的概念。

随着社会科技的进步，《纽伦堡法案》精神得到了延伸与扩展，人体医学试验工作的有关法规日渐成熟。20世纪后半叶制定的有关规定中，最为著名的是1964年6月在芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学大会上宣读并被大会通过的《赫尔辛基宣言》（the Declaration of Helsinki），于1975年在日本东京举行的第29届世界医学大会上进行了第1次修订。这个宣言确定了进行人体医学研究的基本原则和依据，它强调了对受试者生命、健康、隐私和尊严的保护，且在这方面提出了一些新概念。它规定应由一个独立的伦理委员会批准研究方案，这在当时是一个全新的概念；再次明确了受试者的知情同意应以书面形式报告，并非口头同意；引入了研究者应对受试者的医疗照顾负责的观念。此后，这份宣言的内容分别于1983、1989、1996、2000、2008年几经修订和完善，最终成为一份更具针对性的法规性文件。

在《赫尔辛基宣言》出台后的一段时间里，人们曾经认为这一宣言已解决了人类临床医学研究方面可能涉及的所有伦理问题，但是在20世纪60年代和70年代，由于美国发生的三个典型违反伦理道德的科学研究行为，改变了公众和科学界的观点。第一个案例是Willowbrook州立学校事件，患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒以观察疾病的进程和研究何种方法可以保护人们免患病毒性肝炎。第二个案例是犹太慢性病医院事件，终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播。第三个案例是Tuskegee试验，美国研究人员从1932年起对阿拉巴马的一组黑人梅毒患者进行了长达40年的跟踪观察，观察期间采用的是符合当时梅毒常规治疗的砷、铋、汞等制剂，而在1945年青霉素作为治疗梅毒安全有效的药物被广泛应用后，研究者却继续原来的疗法，甚至指使征兵局不招受试者入伍，以防止他们在军队里得到有效治疗，这一切仅仅是为了观察梅毒的自然病程。以上三个案例都严重违背了基本的医学伦理原则，也因此遭到社会广泛的批评。为使临床研究的基本伦理问题能依照正规程序审核，参加临床研究的受试者得到充分保护，美国国会于1974年组建了第一个国家生命伦理委员会，该委员会于1978年提出了贝尔蒙报告（Belmont Report），其中对临床研究中的三条伦理原则作出规定，即自主性原则、受益性原则和公正性原则。1977年，美国食品药品监督管理局（FDA）颁布了《联邦管理法典》，适用于在美国进行的所有临床研究。该法规还提出了一个新的概念，即临床试验质量管理规范的概念，它不仅包括了研究的伦理方面，也提出了数据完整性和高质量数据的概念，以保证研究结果可靠。

同样，人类是在付出了惨痛的代价之后才认识到新药上市前临床试验的重要性。1937年发生在美国的“磺胺酏剂事件”导致了107人死亡，其中大多数是儿童，轰动了全国也惊动了国会，美国国会最终于1938年6月通过了《食品、药品和化妆品法》（Food，Drugs，and Cosmetic Act，FDCA）。自此，美国法规要求新药上市前必须提供安全性的科学证据，必须经过FDA安全性检查、批准后方可合法上市。此项规定开创了药品监管的新体制，即要求药品制造商呈报新药申请（new drug application，NDA）。再就是20世纪60年代初震惊世界的“反应停悲剧事件”，罪魁祸首沙利度胺最早于1956年在原西德上市，因其显著的止孕吐作用在60年代风靡欧美及亚洲的46个国家，导致了上万名新生儿的短肢畸形。值得思考的是“反应停事件”并未波及美国，因为该国FDA评审专家因沙利度胺的药物安全性数据不充分而极力反对将其引入市场，挽救了同期无数美国新生儿的健康，也避免了更多无辜生命受累。因新药在上市前没有进行充分可靠的安全性评价导致类似惨案频频发生，这些药害事件引起各国政府的高度重视，随之也促使新药临床试验的立法和监管工作相继展开。

1963年，英国设立了药物安全委员会，规定新药得到官方批准后方可进入临床研究及投入市场，之后又于1968年建立了医学安全委员会。鉴于临床药物试验中存在多种不道德并严重影响临床试验结果的行为，20世纪60年代初，美国对《食品、药品和化妆品法》作出修订，新版本中规定所有临床研究方案在未通过FDA审查之前不可启动试验，而为获得新药批准必须提供随机对照临床研究结果。20世纪70年代和80年代，FDA又相继颁布了一系列有关临床试验的法规和指导原则，如申办者、监查员及研究者职责条例、受试者保护条例、对临床研究者的监查指导原则及保存临床研究记录的指导原则等，进一步保障了受试者合法权益，使临床试验程序更加规范可靠。

1993年，世界卫生组织在日内瓦召开了一次会议，审核了由美国国家生命伦理委员会准备的一份文件，该文件总结了15项细节性指导原则，包括受试者知情同意、选择研究对象、意外伤害的补偿、资料保密、伦理委员会的工作程序、申办者及所在国的义务等。来自不同国家、具有不同身份背景的150名代表审核了该文件，这些代表包括卫生部部长、科学家、伦理学家、哲学家、医生、律师等。这次会议提出的建议被认为是发展中国家如何进行临床研究所应遵循的最重要的指导原则。在20世纪90年代初期，世界各地都出台了相关法规，如美国FDA的联邦法规、欧盟法规、日本的规定条例等。为将这些法规统一起来形成一个文件，1996年在日本召开了国际协调会，此次会议不仅将美国、日本及欧盟地区的相关法规结合在一起，北欧国家、加拿大、澳大利亚以及世界卫生组织的规范亦囊括其中，形成了全球性的法规，即ICH-GCP。

ICH-GCP是药物临床试验质量管理规范国际化的标准，是实施临床研究的全球性指导原则，它的确立有两个重要意义：第一，使全球范围内进行的临床研究都遵守同样的规则成为可能；第二，涵盖了临床药物研究中应关注的三个主要问题：①受试者的保护；②试验的科学性；③数据的完整真实性。

在医学研究领域中，上述法规的影响有着非常积极的意义。在过去的50年中，标准化的法规使得医学研究的科学性和伦理性都有了明显的改进，科学研究中的不良行为随之减少，便于开展全球性的临床研究，促进了治疗人类疾病的新药开发，延长了人类寿命并使之生活质量得以提高。

随着我国改革开放步伐的不断迈进，药物临床试验法规的建设也在借鉴和学习中日臻完善。1963年我国卫生部、化工部和商业部联合下发了《关于药政管理的若干规定》，明确规定了新药的定义、报批程序、临床试验和生产的审批，并设立药品审定委员会，对卫生部审批药品的种类也进行了明确规定。1965年卫生部和化工部联合下发了我国第一个新药管理办法《药品新产品管理暂行规定》。1978年国务院颁布的《药政管理条例》中就新药的临床验证和审批作了专门的规定。卫生部分别于1979年和1985年组织制定了《新药管理办法》和《新药审批办法》，1985年，国务院颁布《中华人民共和国药品管理法》，这标志着我国的新药管理进入法制化时代。为提高和保证药物临床试验水平，卫生部于1988年颁布了《关于新药审批管理若干补充规定》，15类药物的临床试验指导原则相继出台，并于1993年进行了修订。为了紧跟国际医药工业的发展脚步并与国际接轨，卫生部于1998年3月颁布了《药品临床试验管理规范（试行）》，1999年9月由国家药品监督管理局发布了《药品临床试验管理规范》。此后，国家食品药品监督管理局又于2000年下发了《药品临床研究的若干规定》，2002年颁布了《药品注册管理办法（试行）》，2003年9月重新修订并颁布了《药物临床试验质量管理规范》（GCP），即现行GCP。