人类基因组中的基因多态性

大多数基因多态性的产生是适应自然的结果。但是，一些发生在编码区或者启动子区的基因变异，却可以影响基因的表达以及基因编码产物的结构与功能，从而导致表型的变化甚至成为致病的原因。值得注意的是，虽然大多数的基因多态性都只是单核苷酸基因多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP），但是在人类基因组中存在着其他多种形式的多基因相关的多态性，包括核苷酸重复拷贝数、基因缺失、基因重复、插入、反义、基因融合以及基因拷贝数的变化等。

这些基因多态性在人群中得于保持和继承的机制是多种多样的。在理论假设中，如果一个基因位点的等位基因没有受到自然选择的作用，那么其基因频率应按照基因漂移学说而增加（等位基因的频率取决于随机抽样）。这种“短暂的多态性”在丢失之前在人群中往往维持比较低的频率，相反也可能受到基因漂移或阳性选择的作用，基因频率不断上升直到某种等位基因型达到稳定。大多数已知的基因多态性都是这种类型的。但是，如果选择作用受到其他因素的影响，基因多态性可能受到选择的压力或者显性选择（这就是“杂合子优势”或称为“平衡多态性”）。

基因多态性与疾病易感性的关系往往以连锁不平衡的形式出现。连锁不平衡是指在同一染色体的两个不同位点，特定的两种等位基因型同时出现的频率远远高于某一种基因型单独出现的频率，据推测，这种情况的出现可能是由于基因的突变发生在很多代之前。这种基因突变的频率不断增加，它得以在人群中成功的继承，不仅包括这种位点的基因突变，同时也包括其相邻位点的等位基因的类型。标记基因与突变基因之间的关系会由于重组而逐渐的衰减。因此在不同的人群中，虽然都会建立等位基因的频率与连锁平衡，但标记基因与疾病之间的关系是很难解释的。同样在不同的人群中两者之间的关系也会有很大的差异。

协同研究定位或大致定位疾病易感基因的多态性，是一种研究复杂性疾病的十分有效流行病学方法。但是这些实验结果很难被重复，其中一个原因是报道的偏见，我们往往只报道阳性的结果而阴性的结果却没有发表或只发表在了影响因子比较低的杂志上，另外一个原因是在多态性的选择、人群选择、疾病表型的定义及统计学方法的使用上不同，我们在解释以及比较疾病的关联性研究时都面临着这些问题。混淆因素（如人口阶层、生活方式、营养状况等）是普遍存在的，以及没有选择对照组或对照组选择不当等。

在心血管疾病中，疾病与个体单倍型之间的关联性远远强于与单个SNPs之间的关系。单倍型是与疾病密切相关的基因多态性中等位基因之间的特异性的组合。疾病与单倍型的关系同样可以用连锁不平衡来解释，它从一定的角度反应单个SNPs对于基因的表达和功能附加的影响。不同位点的等位基因之间很可能是存在相互作用的。但是这种研究主要侧重于研究多个位点多种基因的联合作用，却可能会忽略其种某个基因的重要性。一种疾病可能只在某些特定的年龄或者种族出现，或只在某种特定的性别出现，如果能够深入研究这些现象，迟早会发现一定的基因关联性。因此，在针对不同临床表型或种族的不同研究中，有时会发现候选基因之间存在显著的关联性。而且，在研究中存在着一个普遍的现象，即研究发现的阳性结果是有一定程度的“不确定性”的。与心血管系统疾病发生相关的基因多态性包括：血管紧张素转化酶基因（ACE）插入Alu序列，载脂蛋白E基因（APOE）的插入缺失（包括微插入和微缺失），纤溶酶原激活物抑制剂基因（PAII）的插入缺失（包括微插入和微缺失）。PAII基因多态性的产生主要是由于其启动子的序列中插入或缺失了一个单独的G残基。白细胞介素1的ins等位基因型与del等位基因型相比，增加了一个反应元件，这就提示del基因型的个体可能在急性反应期选择性的抑制PAII的活性。