轻度中毒的治疗方案

一、治疗原则与目的

1．重活化药在轻度有机磷杀虫剂中毒治疗中的地位 与使用阿托品最大的区别在于：按照治疗轻度中毒的药物剂量，氯解磷定不会引起严重的药物不良反应，这样就不存在重活化药使用过量或重活化药中毒这一问题。因此，在轻度有机磷杀虫剂中毒时，解毒药的治疗原则是：应该把重活化药（例如氯解磷定）列为优先选择使用的解毒药。由于使用重活化药治疗能缩短器官功能恢复正常所需的耗时，而使用抗胆碱药治疗只能起到对抗M样毒性反应与N样毒性反应，但无法缩短有机磷杀虫剂中毒病程。因此，如果从促进病人更快康复来考虑，必须强调使用重活化药治疗的重要性。但是，在器官功能酶活性未恢复到正常最低生理需求水平前，抗胆碱药治疗是对抗M样毒性反应与N样毒性反应的必要治疗措施，如果其用法不合理，可导致一定的病死率。因此，从这一意义上讲，在使用重活化药治疗的基础上，合理使用抗胆碱药，更应该受到高度重视。

2．正确选择抗胆碱药 在治疗轻度有机磷杀虫剂中毒，特别需要注意的问题是正确选择抗胆碱药。具体问题有以下几点：

（1）由于动物实验通常是以病死率作为比较药物疗效的判断依据，因此，在动物实验证明疗效好，即能降低病死率的抗胆碱药，适合于治疗重度中毒。但是，如果把动物实验结果推广到治疗轻度中毒，这种想法则是错误的。因为，在中毒严重时，细胞膜上出现大量失敏态N受体，当N受体拮抗药或高浓度M受体拮抗药（例如阿托品）阻断了部分N受体，通过调整细胞内环境Ca2＋浓度，这不仅抑制了高浓度Ca2＋所介导的N受体失敏，而且也抑制了细胞内环境进一步变化（蛋白磷酸化酶活性增高）所介导的N受体失敏与M受体增敏，从而降低了N受体失敏型毒性反应与M样毒性反应，这对治疗中枢性呼吸衰竭以及中枢性循环衰竭都是很有用的。而在轻度中毒，通常交感神经不出现大量失敏态N受体。而且，这种情况神经末梢突触间隙ACh蓄积量很少，一旦药物使用过量，容易产生抗N样作用。当这种药理作用抑制了细胞N受体，细胞兴奋性降低。如果这种情况发生在交感中枢，严重时会引起循环功能障碍或循环衰竭。如果这种情况发生在呼吸肌接头，会引起呼吸肌麻痹。

（2）如果临床上中毒程度较轻，尤其是如果中毒主要局限在毒物吸收部位，例如主要发生在消化道与皮肤。临床表现为流涎、恶心、呕吐、腹痛以及出汗与肌束颤动，而循环不良临床表现（皮肤与结膜苍白，以及肢体冰冷）不明显，或循环不良临床表现在使用小剂量阿托品后即可明显得到改善。在这种情况下，应选择在中枢分布浓度低的M受体拮抗药，而不选择在中枢分布浓度高或有明显抗N样作用的药物治疗。动物实验发现，盐酸戊乙奎醚阻断小鼠唾液腺分泌作用（属于抗M样作用）强度大约是阿托品的2．5倍（ED50分别为0．145mg／kg与0．366mg／kg）。但是，其对神经肌肉接头N受体的抑制作用强度是阿托品的100倍。而另一实验以豚鼠离体回肠作为研究对象发现：阿托品对肠平滑肌收缩的抑制作用（属于抗M样作用）反而比盐酸戊乙奎醚更强，大约是盐酸戊乙奎醚的2倍（ED50分别为2．9μmol／L与4．9μmol／L）。对照这两个实验结果可以看出：如果治疗轻度有机磷杀虫剂中毒，当盐酸戊乙奎醚发挥出与阿托品等效的抗M样作用（例如对抗肠痉挛与阻断腺体分泌）时，将会同时存在着更强的抗N样毒性。然而，在目前所推荐的盐酸戊乙奎醚治疗方案中，药物剂量很小，而且这种药物的半衰期很长，因此引起的不良反应较轻。如果阿托品采取最低有效剂量治疗方案，把这一治疗方案与肌内注射盐酸戊乙奎醚比较，在临床实践中发现：当治疗以胃肠道毒性反应为主要临床特征的轻度有机磷杀虫剂中毒时，盐酸戊乙奎醚引起的中枢神经系统不良反应更明显，因此，盐酸戊乙奎醚不是最佳的选择。

（3）如果中毒情况较严重，尤其是如果病人伴有明显的循环不良现象，例如，表现为皮肤与结膜苍白以及肢体冰冷，或者还伴有呼吸衰竭或缺氧现象。这种情况宜选择在中枢分布浓度高的药物，或选择与N受体有较大亲和力的药物治疗，这样不仅可以更有效地预防与纠正中枢性循环衰竭，而且也可以更有效地防治中枢性呼吸衰竭。如果病人胃肠道中毒症状虽然较严重，但是呼吸功能良好，而且在循环不良情况得到明显改善前，阿托品累计剂量≤20mg。针对这种情况，只要胃肠道中毒症状得到纠正前病人不出现较严重的药物不良反应，首先应该选择中枢分布浓度低的M受体拮抗药，例如使用阿托品治疗。如果阿托品累计剂量＞20mg，循环不良情况无明显改善，可继续加大阿托品剂量。然而，如果加大阿托品剂量后出现较严重的心脑器官不良反应，则应该更改为在中枢分布浓度高的药物，或选择与N受体有较大亲和力的药物治疗。

（4）目前把中枢分布浓度低的抗胆碱药与中枢分布浓度高的抗胆碱药按一定的固定比例进行配制（例如复方解磷注射液），这种制剂只适合于在急救环境下应急情况中使用，其治疗目的是：如果救助者是非中毒专业医务人员或非医务人员（例如中毒者采取的自救措施），由于在无法预见的复杂中毒环境（例如在战争环境），救助者通常无法做到对中毒者给药剂量个体化。在这种情况下，使用这种混合抗胆碱药制剂可以防止中毒严重者迅速死亡。但是，如果把这种制剂推广到治疗临床表现很轻的有机磷杀虫剂中毒病人，这是不正确的想法。因为在生产过程发生的中毒或在污染有机磷杀虫剂食品引起的中毒，如果病人中毒临床表现很轻，多数情况中毒部位主要局限在胃肠道与皮肤，而且其中许多病人在整个病程中阿托品治疗需求量≤20mg，甚至一些病人在整个病程中只需注射2次0．5mg阿托品就足够了，这些情况都不宜使用在中枢分布浓度高并且有明显抗N样作用的抗胆碱药治疗。由于在复方解磷注射液中含有对中枢神经M受体与N受体都同样有较强作用的药物贝那替嗪，如果这种药物使用不当，一旦药物对交感中枢或呼吸中枢产生抗N样毒性，可引起交感中枢或呼吸中枢兴奋性降低，在这种情况下，要判断循环障碍或呼吸衰竭的产生原因是有机磷杀虫剂急性毒性引起的，或是药物毒性引起的，这是较难的。

3．阿托品治疗的基本原则 阿托品基本治疗原则有以下两点。

（1）在就诊后，根据中毒临床表现进行对症治疗，治疗目的是消除中毒给病人造成明显不舒适感觉的M样毒性反应症状。

（2）在早期中毒情况得到控制后，接着就要根据“观察中用药与用药中观察”这一基本治疗原则，不断调整病程中的给药剂量，以最少的药物剂量，达到M样毒性反应临床表现得到有效控制这一治疗目的。

4．给药方案制定原理 给药方案制定原理涉及以下4个方面内容。

（1）轻度中毒病人的所有临床表现包括：头晕、头痛、胸闷、流涎、恶心、呕吐、腹痛、出汗、皮肤冷、瞳孔缩小、心率变慢、皮肤与结膜苍白、肢体冰冷以及肌束颤动等。在这些临床表现中，可以用阿托品治疗的中毒临床表现有：头晕、头痛、胸闷、流涎、恶心、呕吐、腹痛、皮肤与结膜苍白以及肢体冰冷等。在这些临床表现中，恶心、呕吐以及腹痛对身体所造成的不舒适感觉最明显，所以这些是必须要完全消除的中毒症状。如果病人的中毒情况较严重，临床特征为：中毒量较多，或曾经有过明显腹痛或胸闷症状、或呼吸频率＞24／min，或在治疗过程中血ChE活性低于正常最低参考值30%，还必须做到使肠鸣音完全消失。如果听到肠鸣音，这就意味着病人肠蠕动仍然存在。因此，至少应该做到病人肠鸣音完全消失，即把肠鸣音完全消失作为中毒量较多或中毒临床表现较严重的轻度中毒初期24～48h内用于调整阿托品剂量的参考指标。而肠鸣音消失需要维持多长时间，这由医师对病人的中毒严重程度的初步判断以及病程中ChE活性恢复来决定。肠鸣音消失表示肠道平滑肌运动被抑制，但是还有可能存在着听不到肠鸣音的微弱肠蠕动，因此，即使听不到肠鸣音，仍然不可以把这种情况确认为肠运动已完全被抑制。由于尿潴留代表膀胱逼尿肌收缩受抑制现象，与判断肠鸣音完全消失相比，由观察尿潴留得出的判断更可靠。因此，对中毒量较多而且中毒情况较严重的病人，还需要用药到出现尿潴留。

（2）虽然与腹痛相比，胸闷对身体所造成的不良感觉较轻，在治疗上其重要性往往容易被忽略。但这种症状有可能是由于支气管痉挛导致轻度通气障碍，或是轻度肺循环淤血引起的。由于它具有能引起肺水肿的潜在风险，因此，当出现胸闷时，中毒者并不意识到这一现象比腹痛更严重，但必须知道，胸闷是轻度中毒情况中最严重的中毒表现。一旦病人有明显的胸闷，尤其是还同时伴有气促时，必须迅速改善或尽可能消除气促与胸闷。

（3）如果循环不良（表现为皮肤与结膜苍白、肢体冰冷）属于交感神经M样毒性反应，即由于交感中枢M样毒性反应引起其兴奋性降低，导致中枢性循环功能障碍。那么，对于这种情况，阿托品剂量不需要很大，就可以使病人皮肤与结膜转红以及肢体转温。但是，即使是在轻度中毒，也不可以把病人出现皮肤潮红作为必须出现的用药判断指标。这是因为：一旦阿托品使用过量，对交感神经细胞产生抗N样毒性，如果出现这种情况，要判断循环不良情况是阿托品剂量不足引起的，或者还是与用药过量有关，这是很难的。解决这一问题的用药技巧是：对于轻度中毒病人，在不出现严重心、脑器官药物不良反应前提下，尽可能使皮肤转红与转温。但是，只要体循环功能不受到严重影响（主要观察指标是：与入院时的情况对照，病人没有发生血压下降，而且腋下皮肤温度＞36℃），就不必强调每个中毒病人都需要治疗到皮肤潮红。在这种情况下，即使病人还存在着其他方面的中毒症状与体征，例如：皮肤仍有汗、瞳孔未散大到最大程度、心率≤100／min等，这些现象不可能直接引起死亡，也不会给病人带来无法承受的不舒适感。恰恰相反，如果阿托品用药过量就有可能会引起阿托品中毒，而且一旦发生阿托品中毒，其临床特征与药物剂量不足很难分辨，而严重的阿托品中毒可引起病人死亡。

（4）其他方面的中毒临床表现（包括出汗、瞳孔缩小、视物模糊以及心率变化等）的发生则不仅仅可以是属于M样毒性反应，还可以是属于N样毒性反应，心率变化还涉及窦房结功能等其他方面问题。因此，在这些中毒现象中，虽然有些临床表现可以被抗胆碱药消除，但是，有些也有可能很难被抗胆碱药消除。最重要的一点是：这些临床表现是否完全消除，对病人的舒适感觉影响较小，只要病人自己感觉没有“需要治疗的情况”存在，就无须去认真考虑阿托品对这些中毒的疗效。当胃肠道中毒症状与胸闷症状消除时，头晕与头痛等神经系统中毒症状往往会同时得到明显改善或完全消除。与此同时，其他一些发生较复杂的中毒临床表现也会得到一定程度的改善：例如病人出汗减少或出汗消失。若病人的窦房结功能正常，心率肯定是快的。而且在轻度有机磷杀虫剂中毒病人，由于瞳孔散大肌功能是正常的，所以使用抗胆碱药治疗后，病人会出现瞳孔散大。但是，如果对于中毒程度较轻的病人使用大剂量的阿托品治疗，一旦高浓度阿托品产生抗N样毒性，反而有可能在使用大剂量阿托品后出现瞳孔不能散大或散大程度不明显。

二、阿托品给药方案

针对不同中毒情况，制定出以下3种给药方案。

1．如果就诊时仅有轻微中毒症状，表现为头晕、流涎、恶心，或伴有呕吐，或伴有轻度腹痛者，而且N样毒性反应（最主要的观察指标是肌束颤动）与呼吸功能损害程度（呼吸频率增快）不严重，首次阿托品0．5mg静脉注射或肌内注射，并且按照目前制定的重活化药给药方案，同时使用氯解磷定治疗。如果注射阿托品1h后流涎、恶心、呕吐、腹痛症状仍存在，可重复给药一次。以后按4～6h间断给药，每次给药0．5mg。如果就诊时腹痛症状明显，首次阿托品1mg静脉注射，如果1h后腹痛症状仍存在，再给药0．5～1mg。根据“观察中用药与用药中观察”这一治疗原则，不断调整病程中给药剂量，阿托品参考剂量为每4～6h0．5mg。如果只需4～6h肌内注射1次0．5mg阿托品就可以控制病情，这种情况可采取肌内注射给药。

2．如果就诊时腹痛症状很明显，首次阿托品1mg静脉注射，如果1h后腹痛仍存在，再给药0．5～1mg，再次给药剂量由首次给药后的疗效决定。病情稳定后，根据“观察中用药与用药中观察”这一治疗原则，不断调整病程中阿托品剂量，阿托品参考剂量为每2～6h0．5～1mg。

3．如果腹痛特别明显，而且还伴有以下任何一种情况：①明显胸闷。②循环不良。③呼吸频率＞24／min。首次静脉注射阿托品2～3mg，观察病情0．5～1h，若腹痛症状无明显改善，重复相同剂量用药一次，必须用药至肠鸣音完全消失与发生尿潴留。接着根据“观察中用药与用药中观察”这一治疗原则，不断调整病程中给药剂量，阿托品参考剂量为0．1～0．2mg／h，采取静脉滴注给药。

要特别提醒大家注意：M样毒性反应临床表现是否能够得到有效控制，其决定因素是体内最低有效阿托品浓度，而药物不良反应严重程度的决定因素是体内药物峰浓度。如果阿托品的峰浓度越高，药物不良反应越严重。因此，在病人中毒症状消除后，如果每次给药需要使用的阿托品剂量较大，这种情况采取静脉滴注给药较合理。但是，如果估计病人中毒程度较轻，只需4～6h肌内注射一次0．5mg阿托品就足够了，由于在这种情况阿托品剂量很小，形成的药物峰浓度较低，这样的阿托品峰浓度不会引起较严重的不良反应，因此，这时采取肌内注射给药较方便。而且，如果采取这种方式给药，在再次肌内注射给药前，由于体内药物浓度非常低，因此，便于观察病人是否可以安全停药。

尤其应该指出：根据阿托品化治疗理论，为了使病人出现阿托品化，在中毒治疗的开始阶段，目前国内医师普遍采取间隔15min重复静脉推注阿托品，直到各项临床指标尽可能都达到阿托品化用药方案中所设定的各项判断标准，这种做法是非常错误的。因为阿托品的消除半衰期很长，为4h，所以如果短间隔频繁使用阿托品治疗，对于中毒不太严重的情况，很容易导致阿托品中毒。

一般来说，轻度有机磷杀虫剂或有机磷农药中毒病人的阿托品剂量很小，需要观察治疗的病程很短。在多数食用污染有机磷杀虫剂食品（例如蔬菜）引起中毒，如果症状不严重，在使用氯解磷定治疗前提下，整个病程中通常只需要1～10mg阿托品，整个治疗过程所需的时间只要2～4d。在中毒症状较明显者，阿托品用药总剂量可达到20～40mg。即使在个别较严重的病例，总疗程也很少＞7d，阿托品总剂量也极少＞100mg。

三、阿托品停药方案

临床上，还需要解决如何确定轻度中毒病人何时可以停用阿托品的问题。目前国内提出的阿托品停药方案是：“当血ChE活性恢复至正常的50%～60%时，可试停用阿托品。”如果中毒量非常少，病程早期血浆ChE活性恢复与体内功能酶恢复主要由肝对有机磷杀虫剂代谢速度以及重活化药疗效共同决定，因此，两者恢复规律性基本一致。由此可见，如果中毒量很少，根据血ChE活性恢复情况来确定阿托品停药方案，这样的想法还是有相当道理的。但实际问题是：在动物实验时，可以知道中毒前动物血ChE活性，而在临床上，情况就完全不一样。由于不知道病人中毒前血ChE活性，因此，目前提出“在全血ChE活性恢复到50～60%，可试停用阿托品”，这一建议本身就不太合理。这是因为：血ChE活性个体差异非常大。以国内一些化验专著中提到的速率法测定ChE活性为例，可以发现：血ChE活性正常值参考范围很大，正常最低参考值为4300U／L，正常最高参考值为13 200U／L。因此，当某个病人就诊时血ChE活性测定结果为4000U／L，无法从这一化验结果推测：测定出来的这一数值与其中毒前的血ChE活性相比，实际降低了多少。同样的道理，如果这是病程后期检测出的血ChE活性，也无法根据此数值推测：这时的血ChE活性测定值与中毒前的血ChE活性相比，实际恢复了多少。假设某个病人中毒前的血ChE活性为12 000U／L，病程后期血ChE活性测定结果为5000U／L。单纯从这一化验数据来看，血ChE活性已完全恢复正常，但实际上血ChE活性恢复还未达到中毒前的50%。而对于中毒前血ChE活性为5000U／L的某个病人来讲，当病程后期血ChE活性测定结果为4000U／L，实际上血ChE活性恢复达到中毒前的80%。尤其需要特别提到的是：根据血ChE活性，不仅无法判断出中毒后中毒酶占全部ChE的比值，也无法判断出与中毒前相比病程中ChE活性实际已恢复了多少。而且，如果中毒量大，在病程后期，体内器官功能酶活性恢复是由各器官神经末梢对功能酶修复能力决定的，在这种情况下，血ChE活性恢复与不同器官功能酶活性恢复特征之间就会存在很大差异。病程后期血ChE活性恢复与不同器官功能酶活性恢复不一样。例如，实验证明：当呼吸肌AChE活性恢复到中毒前5%水平，就可以使呼吸肌收缩力恢复到基本上接近于正常。因此，对于中毒量非常大的情况，如果经过＞1周时间，仍未见血ChE活性明显恢复，在这种情况，把全血ChE活性恢复到正常50%以上设为阿托品停药指标，这样的想法也欠合理。国内一些医学文献资料记载：在一些中毒严重病例，如果血ChE活性恢复非常缓慢，即使血ChE活性才恢复到正常最低参考值10%，也可以停药观察。

1．停药原则 根据组织功能酶活性、胆碱能受体上调情况与器官功能恢复情况三者之间的关系，阿托品停药原则：一是各个组织功能酶活性都已恢复到能够维持其器官功能正常的水平；二是病人阿托品依赖情况已基本消除。

2．停药方案 根据以上两条阿托品停药原则，制定出相应的停药方案如下。

（1）以体内各个器官功能基本恢复正常作为停药参考指标：由于无法检测组织功能酶活性，而且不同组织功能酶活性恢复情况也不一样，因此，不可能通过检测体内所有组织功能酶活性，来确定阿托品停药方案。但是，组织功能酶活性是否恢复正常，其具体表现在体内所有器官功能是否恢复正常。因此，在阿托品减量过程中，如果血药浓度已降到接近于治疗普通疾病引起肠绞痛常规给药剂量（0．5mg）的50%，即经过肌内注射0．5mg阿托品，4h后，病人不出现中毒症状与体征，这种情况说明体内各个器官组织功能酶活性都已基本恢复正常。

（2）胆碱能受体上调情况表现在对阿托品的依赖现象，故以阿托品依赖情况已基本消除作为停药参考指标。临床实践发现：当阿托品减量到每6个小时0．5mg时，如果此前累计药物剂量≤5mg，而且病程≤24h，这种情况在停药后不容易再次出现中毒症状。然而，如果累计药物剂量＞5mg，而且病程＞24h。这将会在一定程度上诱导M受体上调，从而导致在病程后期体内出现对药物产生一定程度的依赖。为了慎重起见，在临床上，对于中毒情况较严重的病人，在停药前，需要使用最低药物维持剂量继续给药一段时间，观察在停药过程中体内是否出现阿托品依赖。如果在使用最低药物维持剂量治疗过程中，病情一直很稳定，说明这种情况不存在阿托品依赖。如果在使用最低维持剂量给药过程中，出现中毒症状复发，说明这种情况存在阿托品依赖。那么，这就需要根据临床具体情况，适当延长给药时间。

在临床上，需要特别提醒：由于汗腺分泌是由胆碱能M受体与肾上腺素能β受体双重调节，因此，切不可把皮肤仍有少量出汗判断为体内发生阿托品依赖。当神经突触间隙的ACh浓度降到接近于正常水平，在个别对阿托品作用特别敏感的个体，这种药物有可能会对交感中枢产生一定的抗M样作用。在这种情况下，因交感神经兴奋性提高，可以引起轻微出汗，而这种情况有可能被误解为阿托品诱导M受体上调。把病程后期出汗理解为阿托品诱导M受体上调，这种看法并非都完全正确。虽然，在阿托品持续诱导下，可引起突触前膜M受体上调，但是，在发生突触前膜M受体上调时，阿托品同时抑制突触后膜M受体，而且后者对交感神经兴奋性的影响起到主导作用。因此，在使用阿托品治疗情况下，突触前膜M受体功能上调不足以导致M样毒性反应。但是。在停用阿托品后，由于这种情况解除了阿托品对突触后膜M受体的抑制作用，结果突触前膜M受体功能上调所介导的毒性反应就会表现出来。由此可见，在多数情况下，把病程后期的出汗理解为：在一些对阿托品药理作用敏感个体，由于阿托品对交感中枢产生一定的抗M样作用，结果引起交感中枢兴奋性提高，这种解释可能会更合理。区别出汗是M受体功能上调引起的，或是交感中枢兴奋性提高引起的。鉴别的方法：①如果经过长期使用阿托品，停药后出现出汗，这种情况是M受体功能上调引起的。②如果在持续维持低剂量阿托品治疗过程中出汗，这种情况最大的可能性是交感中枢兴奋性提高引起的。简单地说，若病程后期病人仍有少量出汗，首先需要区分：这种现象是发生在给药过程中，还是发生在停药过程中。这两种不同出汗情况的临床意义在于：如果把病程后期的出汗理解为阿托品诱导M受体功能上调，会误导临床医师增加阿托品剂量进行对抗，这种错误的认识有可能导致阿托品使用过量或阿托品中毒。

四、出院判断指标

根据阿托品停药前的病程长短不同，制定出相应的出院判断指标如下：

1．如果中毒症状轻微，当阿托品减量到只需6h肌内注射1次0．5mg阿托品时，就可以完全控制病情。如果此前阿托品累计剂量≤5mg，而且病程≤24h。在停药后，经过2个阿托品半衰期（8h）的病程观察，病人不再出现胃肠道M样毒性反应症状或体征，就可以出院。

2．当药物减量到6h肌内注射1次0．5mg阿托品时，如果此前阿托品累计剂量＞5mg，但≤20mg。在这种情况下，需要在停药后，经过3个阿托品半衰期（12h）的病程观察，如果停药过程中病人不再出现胃肠道M样毒性反应症状或体征，就可以出院。

3．当药物减量到6h肌内注射一次0．5mg阿托品时，如果此前阿托品累计剂量＞20mg，需要在停药后，经过4个阿托品半衰期（16h）的病程观察，如果在停药过程中病人不再出现胃肠道M样毒性反应症状或体征，就可以出院。